詳しく書きすぎて長くなってしまったので2つに分けました。まとめてみたい方は以下にPDF形式の論文もあるので良かったら読んでください!!
(PDF形式)「何故IgG4が高値の時にあらゆるherpes症状が出現するのか?IgG4関連疾患の原因はherpesである。」
何故IgG4が高値の時にあらゆるherpes感染症状が出現するのか?IgG4関連疾患の原因はherpesである。
というのはIgG4関連疾患はこの世の絶対にあり得ない自己免疫疾患ではなく自己免疫疾患はherpesによるものですからIgG4が高値とherpes増殖と補体の三つの関係を明確にする論文書くことによってIgG4関連疾患はherpesが原因であることを明らかにします。IgG4が補体の活性化の古典経路を活性化できないためにヘルペスが増殖してしまうIgG4関連疾患が起こることを理論的に証明します。
実は特定の病原体であるヘルペスを認識できヘルペスだけに集中できる武器を持っている獲得免疫でもってしても戦っても殺しきれないherpesウイルスを7億年前に生れた補体系という自然免疫が獲得免疫よりも優れたherpes殺しの機能を三つの補体経路を活性化して発揮します。にもかかわらずIgG4が三つの補体経路の中でherpes退治の最も優れた古典経路である補体のC1qを活性化できないことが原因なのです。この私の理論を下に詳しく書いていきましょう。
何故、IgG4が三つの補体経路の中でherpes退治の最も優れた古典経路である補体のC1qを活性化できないのでしょうか?
補体とは何でしょうか?19世紀後半に血清中に細菌などの微生物を殺すことができる成分があり、そこには「熱安定性」と「易熱性」を持った2つで構成されることが示され、「易熱性」を持った成分は正常血清中に保持され非特異的な抗微生物活性を持つことがわかり、「補体」と呼ばれるようになりました。人では7億年前に生れたウニも持っている補体は血液のみならず組織にも多くあります。易熱性は「イネツセイ」 と読み、耐熱性の反対語で、補体は熱に弱いという意味です。補体は血清中にあり、免疫系の細胞を補助する意味で命名された。補体の重要性は三か月の胎児にすでに作られており、更に主要な30種類の補体成分の一つでも欠陥があれば感染症のために長生きが出来ないのです。
人ではタンパク質である補体の成分はC1~C9で、C1にはさらにC1q、C1r、C1sの3つの、その他はC5a、C5bといったように2つのそれぞれサブタイプを持ち全部で30種類余りあります。補体のC1qの分子構造はA-chain, B-chain, c-chain各6個の合計18個のポリペプチドから構成されています。各鎖は、N末にコラーゲン様領域を有し、C末は球状構造を持っている。それぞれのタンパク質をコードする遺伝子は、染色体1番上でA-C-Bの順に配置されている。蛋白のN末端とC末端とは何でしょうか?タンパク質の先頭は、アミノ基のもつN(窒素原子)に由来してN末端とかN末と呼ばれます。一方、タンパク質の最後尾は、カルボキシル基のもつC(炭素原子)に由来してC末端とかC末と呼ばれます。蛋白である補体の機能は主にIgM抗体とC1qとherpesウイルスなどの病原体の三つが結合すると補体の古典経路を活性化してherpesウイルスを殺傷する免疫反応を仲介できるのです。補体成分はC1からC9まであり、これらのタンパク質群が連鎖的に活性化して免疫反応を起こす。C1は、体液性免疫のherpesウイルスが抗原となった抗体抗原複合体が最初に結合する補体であり、補体が活性化して連鎖反応を起こし最後はherpesを殺すことが出来るのです。
自然免疫系の補体活性化経路の三つの経路があり、「古典経路」「レクチン経路」「第二経路」です。その中で古典経路と呼ばれる反応は、C1複合体(C1q, C1r,C1s)の活性化がトリガーとなり、herpes抗原と複合体を形成した抗体のIgMやIgGにC1qが結合したときに古典経路の活性化が起こります。またC1qが病原体表面に直接結合した場合にも活性化できます。この二つの結合のいずれかによりC1複合体が活性化し、古典経路と呼ばれる補体の活性化が始まるのです。抗原抗体複合体を形成した5量体のIgG4とIgG1、IgG2、IgG3だけがC1qに結合できるのですがIgG4だけがC1qに結合できないのです。何故ならばIgG4のFc部分だけにはC1qに結合できないので古典経路の活性化がIgG4は不可能であるのです。
現代の残された全ての人に感染してかつあらゆる細胞に感染してあらゆる細胞に癌を起こすウイルスは何でしょうか?herpesウイルスなのです。免疫が落ちた中高年の人に感染して細胞に侵入して潜伏感染している間に免疫が落ちていることを察知したヘルペスは増殖しまくって組織や血液やリンパに大量に出ていくときにherpesを最初に見つけるのは補体です。その補体の中で古典経路と呼ばれる反応は、herpes抗原と複合体を形成した抗体のIgMやIgGにC1qが結合したときにC1複合体(C1q, C1r,C1s)の活性化がきっかけとなり、大掛かりな古典経路の活性化が起こります。またC1qがヘルペスウイルスのような病原体表面に直接結合することはできます。しかしこの場合にはC1複合体は活性化できません。
C1複合体が活性化して初めて、古典経路と呼ばれる補体の活性化が始まるとIgM 、IgG1、IgG2、IgG3の抗体はどんどん消費されて減っていきますがIgG4だけはC1複合体(C1q, C1r,C1s)と結びつかないので減っていくことがないのでIgG4だけが増えているように見えるのです。更にIgG4だけはIgE抗体と同じくアレルギーに関与していますがIgG1、IgG2、IgG3の抗体はアレルギーには一切関わりがありません。IgG4関連疾患の患者さんは私が良くしたIgG4関連疾患の方も多かれ少なかれアレルギー疾患を持っておりアレルギー物質にさらされたアレルギーの人はドンドンIgG4抗体を作らなければならないのでIgG4抗体は高くなるのです。例えば花粉症に時期にIgG4関連疾患と診断されたIgG4関連疾患の患者さんのIgG4は急激に上昇することになるのです。IgG4関連疾患の年齢分布は中高年の男性に比較的多く認めら、唾液腺や涙腺が冒される中高年の患者さんには男女差は無いのは何故でしょうか?IgG4関連疾患は中高年のストレスが一番多い年齢層に見られるのは、一番ストレスのかかる中高齢層であり免疫低下のためにherpesが増えるからです。中高齢層とは中高年および高齢者の総称でおおむね40代以上から60代の年齢を指すことが多い。IgG4関連疾患は男女差がありますか?疫学 IgG4関連疾患の発症年齢は60歳代にピークがあり,男女比はミクリッツ病を除くと明らかに男性に多い。ミクリッツ病ではやや女性に多いとされる。ミクリッツ病とは、IgG4関連疾患と呼ばれる疾患のなかで、特に涙腺や唾液腺に病変がみられるものを指します。ミクリッツ病では、涙や唾液の分泌が低下するといった症状が現れます。 同じように涙腺や唾液腺に分泌が低下する病変を認める疾患として、「シェーグレン症候群」と呼ばれるものが知られていますがどちらもherpesが原因ですから同じ病気です。病名が異なるだけです。
「金沢大学附属病院リウマチ・膠原病内科の水島伊知郎先生が書かれたIgG4関連疾患とは」と言うタイトルの現代医療の水準を代弁する文章の中身のすべての誤りを訂正しながらIgG4関連疾患の原因はherpesである事を証明します。
IgG4関連疾患(IgG4 related disease: IgG4RD)とは、主に膵臓、唾液腺、涙腺、腎臓、血管、後腹膜などを含む全身のいろいろな臓器が腫れたり、硬くなったりする原因不明の病気とされているのですがストレスが多くて免疫を下げ過ぎてherpesが全身に細胞に感染して生ずるヘルペス性感染症です。何らかの免疫異常が関わっていると考えられていると言われていますがそのとおりで免疫を落とし過ぎたためにherpesが増えたから免疫低下異常によって生じたのです。多くの患者さんでみられる特徴的な免疫異常の一つとして、IgG4という免疫グロブリンの一種が血液中で高値であること、おかされた臓器にIgG4を産生する細胞が数多く浸潤していることが挙げられますが臨床的には正しいのですが何故かに対する考察がありません。IgG4が高値であるのは真上で説明したようにIgG4だけがFc領域に補体の古典経路のC1qが結合できないからです。
症状や検査については自覚する症状がないか、あっても軽度であることが多い病気なのはherpesウイルスとは闘っても死ぬことがないから軽症なのです。また、herpesと闘っている戦場である臓器により現れてくる症状も異なり、膵臓や胆管の病変では腹痛や皮膚の黄染(黄疸)が、唾液腺、涙腺の病変では同部の腫れに加えてドライアイや口腔乾燥が、肺の病変では咳や喘鳴が、血管周囲や骨盤内の病変ではむくみや腹痛、腰痛などがみられることがあるのはherpesはあらゆる臓器に感染するからです。この病気自体は悪性腫瘍ではありませんが、病気の診断の前後や治療の経過中に、悪性腫瘍(悪性リンパ腫、いろいろな臓器のがん)を認めることが一般人口における頻度よりも多いとされるのは最後の病気となる癌の原因はherpesが遺伝子を癌化させるからです。
検査結果では血液中の免疫グロブリン、特にIgG4値の増加がしばしばみられますが、IgG4が高いからIgG4関連疾患が起こるのではなく上に述べた理由でherpesが増えたからです。癌についてはロイアル-レイモンド-ライフ博士の「癌光療法」のここをよんでください。またおかされる臓器により腎機能障害(腎臓、血管周囲・骨盤内病変)、血中ビリルビン値や肝胆道系酵素の上昇(膵臓、胆管病変)などを認めることがあるのもヘルペスあらゆる臓器に感染してヘルペスがネクローシスと言う細胞死が起こり細胞や臓器に機能不全となってしまうからです。CT検査などの画像検査で、herpesによって感染した臓器は全体的もしくは部分的に腫れることが特徴ですが、早期の段階では腫れが目立たないこともあるのはherpesの感染が少ないからです。
確定診断のためには、おかされている臓器の一部を採取(生検)することが望ましく、得られた組織ではIgG4の産生細胞を含んだ炎症像や線維化を認めることが特徴ですが生検は痛い上に傷が残り金もかかり生検したからと言って今の医者が治せない病気と断言しているから100%無駄です。しかも治療はステロイドですから最低の医学が現代医学であるのはステロイドは治療薬ではなく免疫を抑えてこの病気の原因であるヘルペスを増やしているだけですから人殺し医療そのものです。医者が減って羅病気は激減するでしょう。病気を治すのは自分の免疫しかないのです。従って最高の医者は36億年臨床を続けてきた免疫の遺伝子であり最高に薬は免疫の遺伝子が作らせてきた蛋白なのです。にも関わらず遺伝子を抑制する高価な薬を作りかつ免疫の遺伝子が作る最高の免疫を高める蛋白の働きを抑え込む薬を作ってお金を儲けて患者が苦しんでいる姿を見ても平然としているのが世界中の医者なのです。哀しいですね。現代の病気の原因はherpesと化学物質だけですが、誰も気が付いていません。いや地位の高い偉い大学の先生たちは知っているのですが金儲けのために病気を治して廃業せざるを得なくなるので口が裂けても自分たちが病気を作っていることを認めません。これも金がすべての快楽をもたらす資本主義が作ったどうにもならない真実なのです。
診断の仕方はこれまでに述べてきた、症状、血液検査、画像検査の特徴や、生検が行われた場合はその組織の特徴を総合的に考慮して診断されますがIgG4関連疾患が何故起こるのかの根本については誰も語らないので診察遊び、検査遊び、診断遊び、病気つくり遊びをやっているだけで最後は患者さんを苦しめることになるだけです。指定難病のため重症度に照らした上で医療助成の対象となることがあるのも金が一番大切である資本主義体制の社会であるからです。金で病気は治せないにもかかわらずです。医療助成の金も最後は医療界の懐に入っていくのですから医者は丸儲けですから頭のいい生徒は医者になりたがるのは資本主義体制では当たり前のことです。医者になるのは病気を治すどころか、病気を作ってお金を永遠に儲けるためなのです。
治療についてはステロイド治療が有効なのは当たり前のことなのです。症状が一時的に取れる上に病気を治せないから医者にとっては最高の治療がステロイドなのです。稀に腫れが自然に改善することもありますので、おかされた臓器の機能障害が明らかでない場合は治療を急がないこともありますが、機能障害が明らかな場合には速やかな大量のステロイドを投与する治療開始が必要なのは免疫を抑えるとヘルペスは増えるばかりですから病気がこっそりと気づかれずに拡大して臓器の機能障害も増えているのです。何故ならばherpesが感染しているのは臓器ではなく臓器の組織の細胞なのです。この細胞の中でherpesが羽を伸ばして増えまくっているので多くの細胞はネクローシス(壊死)を起こしやすくなっているので細胞が破破壊されて細胞の機能障害が更に臓器の機能障害を起こしているのを医者たちは患者に説明しないのです。つまり免疫が強い時には免疫とヘルペスとの戦いは症状として出るので炎症のために細胞崩壊が生じていることを患者も気づくのですがステロイドを使うと炎症が起こらないので症状がないことはよくなっていると思わせることが出来るのです。この病気におけるステロイド治療では大量投与を必要とすることは稀で、中等量以下でよいとされています。ステロイド治療においてはいろいろな副作用が起こることもあり得ますので、それによりステロイドを使用できない時や、ステロイドの効果が十分でない場合には免疫抑制薬を使用することがありますが免疫を抑える薬が免疫抑制薬なので免疫を抑える限りにおいては病気は絶対に治らないことはステロイドと同じことなのです。
生活上の注意点は一般的なこととして、アルコールの多飲、喫煙、ストレス、不眠などを避け、規則正しい生活をすることを心がけストレスを避けることは言うまでもないことです。ましょう。また、ステロイド、免疫抑制薬での治療中には、手洗い、うがい、マスク着用、人込みを避けるなどの感染予防をしっかり行うのは免疫を抑える薬を飲んでいる時はかぜにかかっても肺炎を起こすことがあるからです。以上、金沢大学附属病院リウマチ・膠原病内科・水島伊知郎先生の説の誤りを指摘しながら批判してIgG4関連疾患の原因はherpesである事を理論的に明確にしました。
次に二つ目の間違った理論である「原因不明の難病「IgG4関連疾患」における臓器障害のメカニズムを解明~IgG4抗体と細胞傷害性T細胞の相乗効果で炎症が増悪~研究の要旨とポイント」と言うタイトルの東京理科大学生命医科学研究所分子病態学研究部門の久保允人教授らの研究グループの研究を詳細に批判的に間違いを指摘しながら私の正しい理論である「IgG4関連疾患の原因はherpesである」を披瀝し正しい論文に訂正しましょう。私が何故私の理論が絶対に正しいと主張するのは「IgG4関連疾患」を治した経験を持っているからです。論より証拠です。
1.全身の様々な臓器に炎症による障害が起きる原因不明の難病「IgG4関連疾患」で、臓器に強い炎症反応が生じるメカニズムを明らかにしました。これは的外れのメカニズムです。
2.IgG4関連疾患は、日本では8,000~20,000人の患者がいるとされていますが、発症や増悪に関するメカニズムには未だ不明な点が多く、厚生労働省により難病に指定されていますがメカニズムはherpesが炎症を起こしている臓器の細胞に感染したためです。IgG4関連疾患は難病に指定される必要もないのです。原因がわかりしかも治せるからです。原因はherpesウイルスであるにすぎないからです。抗ヘルペス剤と漢方煎じ薬で治ります。更に付け加えると患者さんに対してストレスをかけて免疫を下げてherpesを増やすことはできる限り避けるように指導してあげることです。他人の幸せを喜んであげる心を持つことです。
3.今回の研究により、臓器の細胞に炎症を引き起こしているのは、病原体を攻撃して排除する免疫細胞の一つである「細胞傷害性T細胞」であること、IgG4抗体が血液中に存在するとき、細胞傷害性T細胞の働きが活性化され、炎症が増悪することがわかりましたのも嘘です。「細胞傷害性T細胞(CTL)」が殺しにかかっている病原体はherpes感染細胞でありIgG4抗体は炎症には全くかかわりがないからです。
4.炎症が発生、増悪するメカニズムが明らかになったことにより、IgG4関連疾患に対する新たな治療戦略を提示することができました。IgG4関連疾患に対する新たな治療戦略を提示する必要は何もないのです。原因はherpesウイルスであるので、抗ヘルペス剤と免疫を上げる漢方煎じ薬を服用してストレスを減らすことです。
東京理科大学生命医科学研究所分子病態学研究部門の久保允人教授らの研究グループは、肝臓、すい臓、腎臓などの臓器や、血管、涙腺、唾液腺など、全身の様々な組織に腫れや炎症を生じる原因不明の難病「IgG4関連疾患」について、臓器に強い炎症が生じるメカニズムを明らかにしましたとなっていますが間違いのメカニズムです。メカニズムと言う言葉も原因と書くべきです。
IgG4は、細菌やウイルスなどの病原体に対して身体が抵抗するためのシステム「免疫」に関わるB細胞が作る抗体タンパク質です。身体に侵入した病原体や、病原体に既に侵された細胞などと結合し、病原体を中和反応によって無力化したり、白血球などの免疫細胞が病原体を攻撃する際の目印としてのオプソニン(味付け)として働いたりする物質をまとめて抗体と呼びますが、IgG4もこの抗体の一つです。
IgG4関連疾患の患者では、①herpesが感染した臓器に炎症性の腫れがみられるほか、②血中のIgG4の濃度が病気がない人の正常値と比べて高くなっており、③IgG4を産生する「IgG4を産生する形質細胞」が異常に増えて臓器に浸潤しています。逆に言えば、この三つを除いて患者同士で共通する特徴はあまりありません。炎症が起こる臓器は感染herpesの多少によって患者によってまちまちで、起きた臓器や炎症の程度によって自覚症状も異なります。ステロイド剤など免疫を抑える薬で症状が改善する場合が多いことから、herpesが病気の原因であり自己免疫疾患であるのは間違いで元来、自己の免疫が自己を攻撃することは絶対にないからです。自己免疫疾患の原因はherpesです。何故ないのかと言うと液性免疫も細胞性免疫も自己の成分もすべて自分であると言う診断書であるMHCがすべて同じであるからです。免疫は敵と認識して攻撃するのは自分と同じMHCを持っていないかまたは異なったMHCを持っている他人の臓器だけです。疾患の発生、進行などのメカニズムには不明な点が多く、治療法の開発のためにもメカニズムの解明が待たれていましたと言う文も誤りです。メカニズムには不明な点は何一つなく治療法の開発も必要なしです。原因はherpesであり治療法は抗ヘルペス剤の投与だけです。
久保教授らのグループでは、マウスを使った実験で、血中にIgG4抗体が存在すると、免疫系の細胞の一つで異物を破壊する能力を持つ「細胞傷害性T細胞」による、組織傷害の程度が大きくなり、組織の炎症が増悪することを発見しました。「細胞傷害性T細胞」による、組織傷害が起こるのは傷害組織の細胞にherpesが感染していたからその感染細胞を「細胞傷害性T細胞」が殺しにかかったからです。血中にIgG4抗体が存在すると、T細胞と同じく免疫系の細胞の一つであり、体内に侵入した異物の特徴を他の細胞に提示する「樹状細胞」の働きが促進され、そのことによって細胞傷害性T細胞(CTL)が活性化しやすくなっていました。これらのことから、IgG4関連疾患に特徴的な強い炎症はIgG4抗体と細胞傷害性T細胞の相乗効果によるものである可能性が示唆されました。私は「研究者の可能性が示唆されました」と言う言葉を目にするのが大嫌いです。何故ならば真実は厳然とした事実ですから可能性が示唆されたという言葉は想像の産物であるからです。又「樹状細胞」の働きが促進されたのは組織にいるherpesを食べるために促進したのも当たり前のことです。
今回の成果について、正しくは今回も不成果であったのは久保教授は「IgG4関連疾患の標的治療として、IgG4抗体を減らすこと、細胞傷害性T細胞の機能を落とすことの2つの可能性が考えられるようになりました。と言うことですがそんな無駄なことをしてIgG4関連疾患は治ると思われるのは免疫学を本当に理解していらっしゃいますかと言いたいくらいです。アッハッハ!!!
IgG4関連疾患の特徴は、herpes感染が全身の様々な臓器の細胞に起こりそこでherpesと免疫との戦いによる炎症が起き、それによって痛みや機能の低下などの症状が出ることです。障害が起きる臓器は患者によって異なりますが、脳で起きればホルモンの異状が生じて頭痛や尿崩症などに繋がります。涙腺や唾液腺で起きれば、目の周りや顎に腫れが出ます(ミクリッツ病)。肺や腎臓、すい臓などの臓器に発生すると、臓器の機能が低下するのはヘルペㇲは全身のあらゆる細胞に感染して免役が落ちている時に何百個以上も好き放題にヘルペスは分裂増殖することを証明しているのです。ヘルペスの増殖性を軽んじてはいけないのです。ヘルペスは恐ろしい人類の敵である証拠は最後には増えすぎたherpesは感染細胞のゲノム遺伝子を突然変異させて癌細胞に変えてしまうのです。怖いですね。恐ろしいですね。
2001年、すい臓にできる腫瘤や黄疸などを主症状とする自己免疫性膵炎の患者で、血液中のIgG4の濃度が著しく高くなっていることが報告され、それをきっかけに複数の疾患が、IgG4に着目して捉え直されるようになりました。すい臓にできる腫瘤も良性であれ悪性であれherpesのなせる悪業なのです。現在では、臓器の炎症に加え、血中のIgG4濃度の上昇、IgG4陽性形質細胞の臓器への浸潤が見られる疾患をひとまとめにして、IgG4関連疾患と呼ぶようになっています。
治療には免疫反応を抑えるステロイド剤が主に使われますが、効果が十分でないケースや、薬をやめると再発するケースも少なくないのはherpesは免疫では絶対に殺しきれないからです。潜伏感染中に遺伝子をこっそり変えてしまうのです。
IgG4関連疾患のメカニズムの解明が進まなかった原因の一つは、適切な動物モデルが得られなかったことにあります。動物実験で多く使われるマウスは通常、IgG4を持たないためです。適切な動物モデルなんか必要ではありません。研究者はすぐに動物モデルで実験することが王道と考えているようですが動物はではないのです。しかもその実験たるやモデルとして用いている動物も生き続けるために人間よりもはるかに長い時間の中で病原体と闘うために進化して完成した免疫系を実験用の薬で動物にも人間と同じ症状が見られる病気を作りその症状を抑える薬を創薬して動物に投与して症状が押さえられると人間にも「効果がある」優れた新たな薬として売り出していわゆる創薬でお金を儲けるだけで何故そのような病気が起こるかについては一切研究しないのです。原因がわからずして医者が病気を治せるわけは無いのです。人間を含めた動物の症状が病気であるから発現するのではなく見えない病原体と闘って殺すために見られる病気を治すために絶対に必要な症状であるので症状が無くなれば「最悪の薬」になることを誰も認めないのです。病気の原因をなくして初めて病気が治り戦いが終わり症状も自然に消えてしまうのです。
人間の病気を深く観察すれば必ず正しい病気の原因と治療法は分かるものです。現代のすべての病気の原因はherpesと化学物質なのです。以下につまらない実験モデルで間違った結論出している文章がありますが東京理科大学生命医科学研究所分子病態学研究部門の久保允人教授らの研究グループの研究の批判はここで終わります。
免疫グロブリンのIgGには四つのアイソタイプ(サブタイプ)があります。IgG1、IgG2、IgG3、IgG4の四つです。現代社会ではあらゆる感染性の病原体に対しては効果的なワクチンと抗生物質が作られてしまったので感染症で亡くなる人がほとんどいません。しかし一つだけ例外があります。Herpesウイルスです。
何故、Herpesウイルスに対してワクチンが作れないのでしょうか?ワクチンとは一体何でしょうか?ワクチンの目的は、未来に本当の細菌やウイルスに感染した時に守ってくれるT細胞とB細胞に前もってワクチンと言う偽の弱い病原体を投与することによって騙して敵を覚えてくれる記憶T細胞と記憶B細胞に変えてしまうことです。ところが記憶T細胞と記憶B細胞を作る必要な条件はキラーT細胞(CTL)を作る条件とは異なっているのです。本当のワクチンは本当の病原体を投与すればいいのですが殺されることがあるので偽の弱い病原体に変えた病原体がワクチンとなるのです。
繰り返しになりますがIgG4関連疾患のメカニズムのまとめを書きます。
現代に残されたすでに述べたように体内に侵入してきたヘルペスウイルスにヘルペス特異抗体が結合すると、抗原抗体複合体が形成されその抗体のFc領域(Fc部分)に補体のC1複合体(C1q, C1r,C1s)のC1qが結合すると補体のC1複合体が活性化し始めます。
補体とは何でしょうか?補体とは、生体がヘルペスウイルスなどの病原体を排除する際に抗体および貪食細胞を補助するという意味で補体と命名された自然免疫系を構成するタンパク質であり、補体系の役割は大きく下記の3つです。①抗原のオプソニン化 ②膜侵襲複合体による細菌の破壊 ③マクロファージ等への走化性刺激 の3つです。
補体のC1複合体のC1q, C1r,C1sとは何でしょうか?補体のC3 やC5aやC5b6789とは何でしょうか?
①C1qとは標的の蛋白や表面に結合し、補体反応の出発点となる。抗体と病原体と免疫複合体を形成。第1染色体短腕(1p34)にコードされる蛋白です。
②C1rとC1sとはセリンプロテアーゼ(蛋白分解酵素)であり、別の補体であるC4、C2を分解して活性化します。12番染色体短腕(12p13付近)にコードされる蛋白です。
C3とは C3b4b2a複合体を構築し、C3やC5の転換酵素となる。C5b以降の補体の活性化作用を持つ。
C5aとは 好中球を炎症部位に呼び寄せるケモカイン(遊走因子)です。
C5b6789とは 細菌の細胞膜を破壊、免疫溶菌反応を起こす。
1.自然免疫の蛋白である補体が働くには初めに活性化される必要があります。補体の三つの活性化反応経路には①古典経路、②第二経路、③レクチン経路、があります。古典経路と呼ばれる補体の活性化反応経路は、C1複合体(C1q, C1r,C1s)の活性化がトリガー(引き金)となり、herpesや他の多種類の病原体との抗原抗体複合体を形成したIgM抗体やIgG抗体のFc領域にC1qが結合したときにC1複合体の活性化が起こるのです。またC1qがヘルペスウイルスの表面に直接結合した場合にもC1複合体は活性化しますがこの時の結合にはIgG1、IgG2、IgG3、IgG4の四つの抗体のFc領域に結合するのではないのでIgGとは関わりがないのでIgG抗体の増減を一切考える必要はありません。このC1複合体のC1qとIgG4以外のIgG1、IgG2、IgG3の結合によりC1複合体のC1qが活性化が始まり、古典経路と呼ばれる補体の活性化の連鎖反応が始まるのです。
免疫グロブリンのIgGには四つのアイソタイプ(サブタイプ)であるIgG1、IgG2、IgG3、IgG4がありますがherpesウイルスをはじめとする多種類の病原体は病原体に合致する特異的なIgG1、IgG2、IgG3, IgG4の4つの抗体のFab受容体に結合して抗原抗体複合体を形成するのですがどんな病原体に関わらず補体のC1qに結合するのは全ての特異的なIgG1、IgG2、IgG3だけなのでこれら三つの抗体はどんどん使われて減ってしまうのですが如何なる病原体とFab受容体と結合しても補体のC1qのFcレセプター とIgG4抗体のFc領域とは絶対に結びつかないのでIgG4抗体だけが消費されることがないのでその結果他のIgG1、IgG2、IgG3抗体と比べて、病原体感染があるたびごとにIgG4は消費されなかった分増えているように見えるだけなのです。確かに補体を活性化するのに極めて巧みなのはIgMですがIgM抗体の半減期はたったの1日です。IgMに比べてIgG はIgM ほど補体を活性化するのは得意ではないのですがIgGの半減期は3週間ではるかに長い上に特にヘルペスウイルスは一度人に感染すると死ぬまで感染を続けるのでいつでもすぐにメモリB細胞はIgG抗体を作ることが出来ますがメモリB細胞はIgM抗体を絶対に作れないので一生感染し続ける人類に最後に残された病原体ウイルスであるヘルペスウイルスに対してはIgM抗体は長い一生の間、補体の活性経路である古典経路はIgGほど役に全く立たないのです。因みに補体が活性化される順番は、一番早いのは古典経路、次にレクチン経路、最後が第二経路です。
補体の主な働きは補体は約30種類の成分があり、補体系 という複雑な補体分子の反応系を構成しています が、その役割は3つに集約されます(図1)。 ① 病原微生物に結合し、食細胞による貪食を助ける (オプソニン化)。 ② 食細胞などの白血球を感染局所に呼び寄せて炎症の惹起(ケモカインの役割り)③病原微生物に穴を開けて死滅させる(膜侵襲複合体の形成)の3つです。
ヒトを含む脊椎動物では、自然免疫と獲得免疫の2つの免疫機構を備えています。獲得免疫では、B細胞が作る抗体やT細胞が中心となって身体に侵入した病原微生物を排除しますが、その能力が発揮できるようになるまでに数日ないし1週間の時間を要します。それまで対応するのが、食細胞や補体などで構成される自然免疫です。最初に活性化される古典経路は体内に侵入してきたherpesウイルスや細菌や細胞の膜抗原に抗体(IgGやIgM)が結合して免疫複合体を形成すると、補体第1成分(C1)がこの抗体と結合して、C1が活性化されます。活性化したC1は補体C4を活性化し、その後、補体(C2~C8)を次々に活性化します。その結果、最終的に膜上に補体第9成分(C9)の複合体を細胞壁(膜)に埋め込み、ヘルペスウイルスや細菌や細胞に穴をあけてしまい殺してしまいます。
このヘルペスウイルスだけが持っている恐ろしい特性がいくつかあります。①まずすべての人に感染しすべての細胞に感染し②しかも自然免疫や獲得免疫では絶対に殺しきれないうえに③従ってほかの病原体と全く違ってワクチンも作れないし、④人が死ぬまで感染し続け⑤宿主の免疫が落ちればそのすきに乗じて増殖し続け⑥その間に自己免疫疾患や原因不明の病気や難病や⑦先天的な遺伝子病や⑧後天的な遺伝子病や⑨最後には宿主の遺伝子を癌化させてしまうのです。
IgG4関連疾患は真上で説明したようなメカニズムで生まれるherpesによる病気であるのでヘルペス関連疾患と言うべきなのに医学の真実に無知な世界中の医者たちはIgG4が高くなる病気なので原因も考えずにIgG4関連疾患と言う病名をつけてしまったのです。
免疫グロブリン(抗体)のIgGには四つのアイソタイプ(サブタイプ)であるIgG1、IgG2、IgG3、IgG4があります。すでに述べたように体内に侵入してきたヘルペスウイルスにヘルペス特異抗体が結合すると、抗原抗体複合体が形成されその抗体の尻尾にあるFc領域に補体のC1複合体(C1q, C1r,C1s)のC1qが結合すると補体のC1複合体が活性化します。補体の三つの活性化経路には活性化される順番から書くと古典経路、第二経路、クチン経路の順になります。補体の三つの活性化経路についてはここを読んでください。
最初に活性化される古典経路と呼ばれる活性化反応は、C1複合体(C1q, C1r,C1s)の活性化がトリガー(引き金)となり、herpesとの抗原抗体複合体を形成できるIgMやIgGの抗体の尻尾にあるFc領域にC1qが結合したときにC1複合体の活性化が起こります。Fc領域はFc部分とも言います。またC1qがヘルペスウイルスの表面に直接結合した場合にもC1複合体は活性化しますがこの時にはIgG1、IgG2、IgG3、IgG4の四つの抗体には直接関わりがないのでこれらの抗体の増減を考える必要はありません。この抗体の尻尾にあるFc領域にC1qが結合したときにC1複合体が活性化し、古典経路と呼ばれる補体の活性化が始まるのです。補体の活性化が始まらない限り補体は何の役割りも果たせないのです。
免疫グロブリンのIgGには四つのアイソタイプ(サブタイプ)のIgG1、IgG2、IgG3、IgG4がありますがストレスのかかりやすい人が中高年になるまでの長い時間をかけて殺しきれない潜伏感染し続けるherpesウイルスが大量に増殖してIgG1、IgG2、IgG3、IgG4の四つ抗体の受容体に結合して抗原抗体複合体を形成する時に補体のC1qに結合するのはC1qに結合できないのでIgG1、IgG2、IgG3だけなのでこれら三つの抗体は減ってしまうのですがIgG4抗体だけはC1qに結合できないのでIgG4抗体だけはいつも使われないのです。その結果他のIgG1、IgG2、IgG3抗体と比べて、IgG4は増えているように見えるのでヘルペスはすべての細胞に感染してその細胞の機構を100%利用して増殖し過ぎてその細胞を壊死(ネクローシス)させてしまうか、増えた多くのherpesが細胞から組織や血液に出ていくときに免疫に見つかりヘルペスと免疫との戦いで炎症症状がでます。採決すると常にIgG4が増えているのでIgG4関連疾患と間違った病名がつけられてしまったのに世界中の医者はだれもherpesが原因であることに気が付いていないのです。残念です。
更にIgG4はアレルギーで高くなることが知られています。現代社会はアレルギーを起こす化学物質が世界的レベルで生産され世界中で販売されています。アレルギー体質で毎日アレルゲンにさらされているアレルギー患者にアレルギーのためにIgG4の血中の割合が高くなる場合があります。自分自身の臨床でも経験したことがあるのですがIgG4関連疾患のヒトではIgG4はアレルギーのある人に高くなりやすいのです。それはIgG4は様々なアレルゲンに対して誘導されやすく長期間アレルゲンを摂取している人は反復される化学物質であるアレルゲンを飲食したり接触したりしてIgG4の血中の割合は更に徐々に高くなっていくのです。
つまり現代の標準医学は現象だけを取り上げてその病気が起こる根拠についてはなにも語らないのです。現代の医学を批判できる真実を語る勇気を持った人は医学会で飯を食えなくなるから言わないだけです。勇気や真実では生活が出来ませんからね!!アッハッハ!!!資本主義で一番偉いのはお金ですからね。哀しいですね。
もう少し詳しくFc受容体(Fcレセプター)と①IgG抗体のサブクラスと②IgGのFc領域と③補体と④herpesとの関わりについて説明しましょう。例のごとく難解ですが。
Fc受容体(Fc receptor略してFcR)とは何でしょうか? Fc受容体(Fc receptor略してFcR)は、抗体の尻尾であるFc部分に他の免疫細胞などが結合することができる受容体があります。ここに様々な免疫細胞が結合すると生体内に細菌やウイルスなどの異物が侵入した際には、これらを排除するように抗体を介した免疫機能が働きます。
抗体はYの形の頂上のVをしたFab部分で異物を捕まえ、抗体の下部の一本の尻尾であるFc部分で免疫細胞にあるFc受容体と結合します。Fc受容体はその名の通り、抗体のFc部分で結合するのでFc受容体と言われ、免疫系の主にherpesウイルスなどの病原体に対する防衛機能に寄与する免疫細胞が持っているタンパク質で出来た受容体です。
Fcレセプターを持つ免疫細胞には➀Bリンパ球、②濾胞樹状細胞、③ナチュラルキラー細胞、④マクロファージ、⑤好中球、⑥好酸球、⑦好塩基球、⑧ヒト血小板、⑨およびマスト細胞といった特定細胞の表面に存在します。血小板の重要な役割は、出血の際の止血が主ですが、血管内皮細胞を維持するための物質を供給したり、炎症、免疫、感染防御、動脈硬化、がんの転移や発育など、散々な生体反応にも深くかかわっています。
抗体のY字構造の基本はすべてのIgG抗体の4つのアイソタイプにおいて共通しています。Y字の下半分に当たるFc領域と呼ばれる部分は、今述べたように白血球やマクロファージなどさまざまな免疫細胞の中にあるFc受容体に結合し、抗体が認識する外部の脅威に対する攻撃を引き起こします。免疫系が活発になると、多量の抗体が作られます。ヒトの免疫B細胞が形質細胞に分化すると毎秒約2,000分子の抗体を分泌することができます。しかしこのような抗体を産生する形質細胞は頑張りすぎて数日して死んでしまいます。
IgG1 は、タンパク質の抗原に対して誘導され、IgG1のサブクラスの血中の割合は 60%程度で、最も多く存在しており、Fabで病原体と結合して大食細胞や好中球などのprofessionalの貪食細胞に食べさせ易いようにオプソニン作用(味付け作用)を持っています。IgG2 は、細菌の人間が持っていない多糖抗原に対して誘導され、血中の割合は 32%程度です。IgG3 は血中の割合は、4%程度です。少ないIgG3 はherpesウイルス感染細胞をFab領域と結合させ、かつFc領域にNK細胞に結合させてherpesウイルス感染細胞を殺す細胞傷害活性を高めます。この過程をADCCと言い抗体が敵に目印をつけNK細胞が目印をつけられたヘルペス感染細胞を殺す仕事をしているのがIgG3なのです。ADCCとはantibody dependent cellular cytotoxicityの略で抗体依存性細胞障害と訳します。また、herpesウイルス感染時には、IgG1とIgG3が発現しますが、herpesウイルス感染の初期にIgG3が多く発現しています。そのため半減期が、3週間と短く制御されています。何故ならばherpesウイルス感染細胞を殺しすぎるとその組織の細胞の機能不全が起こるからヘルペスとは共存の平和条約が免疫と結ばれているからです。ヘルペスは腸管の常在菌と同じく免疫はヘルペスを殺しきれないのにもかかわらずヘルペスを殺し続けることは全く意味がないので免疫は腸管の常在菌と同じくヘルペスとの共存の道を選んだのです。
一方、IgG4 の血中の割合は、残りの4%に過ぎないのですが、IgG4関連疾患の基準値は135mg/dL以上で「高IgG4血症」と判断されます。1000㎎/dL を超えている患者さんは殆どがステロイドを服用している患者です。また、侵される臓器によって、腎臓機能・血中ビリルビン値・肝胆道系酵素の上昇などもみられるのはヘルペスがそれらの臓器に感染して炎症を起こしたからです。なお、ヘルペスと闘って炎症反応を示す「CRP」が高くなったり、IgG4関連疾患でかつ自己免疫疾患であると診断される患者さんはどちらも病原体であるherpesが原因ですから炎症を起こすので「CRP」が高くなるのは当然です。「抗核抗体」「リウマトイド因子」「自己抗体」は、これらの病名がつけられた多くの症例で陰性であったり逆にこれらの抗体が高値であるのに自己免疫疾患の病名がつけられていない健康な人がいくらでもいるので抗体の自己免疫疾患の診断で用いられるインチキ抗体なのです。勿論自分が敵だと認識する免疫の働きは絶対にあり得ないのでインチキ抗体もくそも何もないのですから語る価値はないのです。これらの病気はherpesが原因であって免疫は自分が自分であることを証明する自分だけが持っているMHCがあるので自分を攻撃することはあり得ないのです。
C反応性タンパク(CRP)とは何でしょうか?ヒトや動物において急性炎症時、急速に上昇する血清蛋白の一種であることは誰でも知っています。またCaの存在下でCRPが肺炎球菌細胞壁にあるC多糖体(CPS)と特異的な沈降反応を起こすことから、炎症や組織壊死の存在や,その程度を押しはかる診断的指標として臨床的に広く応用されている。CRPはPhospho-cholineやポリカチオン分子との特異的な反応を介して様々な基質と結合するほか,病原細菌とも結合する。このほか炎症部位においてCRPが障害組織あるいは細胞に沈着します。これらの基質へのCRPの結合は結果的に補体の古典経路(classical pathway)の活性化を引き起こす。CRPはこの補体活性化を介してマクロファージによる食作用を増強させます。つまりCRPは細菌や障害組織などの異物に対し抗体と同じくオプンニン(味付け)として機能しています。CRPは発熱もたらすのみならず(1)CRPは抗体と同様に有効なオプンニンとして作用し、かつ(2)補体活性化作用があるのはIgM抗体と似ています。これはCRPがIgM抗体と同じく感染の炎症初期において生体防御大きな役割を果しているのです。CRが肺炎球菌を脾臓からの処理を高めているのは補体のみならずCRPの働きも手助けしているのです。
又IgG4は既に述べたように元々アレルギーがある人はアレルゲンに対してIgG4は誘導され、長期間でアレルゲンにより反復の抗原感作により IgG4の血中の割合は高くなっていきます。
IgG のFc部分(Fc部分)に結合するFcγ受容体と言い英語でFcγReceptorで略してFcγRです。ヒトのFcγ受容体(FcγR)には6つのサブタイプがあります。①FcγRⅠ、②FcγRⅡa、③FcγRⅡb、④FcγRⅡc、⑤FcγRⅢa、⑥FcγRⅢbの6つがあります。何故Fcγ受容体が六つにも分けられるのでしょうか?4つの理由があります。一つ目がFcγ受容体を抗体のFc部分に結合する免疫細胞の種類、二つ目がFcγ受容体が Fc部分に結合する強さを示す親和性、三つ目がFc部分に結合する免疫細胞の生物学的活性の違いであり四つ目がFc部分とFcγ受容体との結合によってさまざまな効果を生み出すエフェクター機能といわれる役割の違いによってFcγ受容体を6つに分けるのです。Fc受容体(Fc receptor略してFcR)とは免疫グロブリン(抗体)分子のFc部位(Fc部分)に対する受容体タンパク質であり、様々な免疫細胞表面に存在する。免疫グロブリン分子であるIgG、IgA、IgE、IgMに対する受容体をそれぞれFcγR、FcαR、FcεR、FcμRと呼ぶのは。英語のアルファベットの大文字をギリシア語のアルファベットの小文字に変えただけです。つまりGをγに、AをαにEをεにMをμに変えただけです。
Fcγ受容体の機能は何でしょうか?Fcガンマ受容体はFCGR とかFcγRと書きます。全てのFcガンマ受容体(FcγR)は免疫グロブリンスーパーファミリーに属する。 Fcガンマ受容体は、オプソニン化された食作用、炎症性メディエーターの放出および抗体依存性細胞傷害作用のような多くの免疫系エフェクター機能では不可欠である。
その多い役割のために抗体のFc部分は非常に広くなっているのです。又IgGはFcγ受容体との結合によってさまざまな効果を生み出すエフェクター機能といわれる役割を生み出すのです。エフェクター機能といわれる役割を分担するためにIgGは四つのアイソタイプであるIgG1、IgG2、IgG3、IgG4を新たに抗体の機能を高めるためにFc領域の範囲を拡大しながらFc領域の機能をも充実させていったのです。その拡大した最も重要な機能がエフェクター機能であるのです。エフェクター機能は抗体のFab機能とFc機能とを結合させて更に新しい免疫機能を聞いて機能を創造したのです。エフェクターと言う言葉は混乱を招きますから一つずつ説明していきましょう。
エフェクター細胞とは何でしょうか?抗原刺激により、ナイーブB細胞、ナイーブキラーT細胞、ナイーブヘルパーT細胞が抗原特異的に活性化され、増殖する。増殖した細胞はそれぞれの役割を果たすべく一生懸命に働く。この時期の細胞を各細胞の「エフェクター細胞」とよぶ。働く細胞、という意味です。一方、増殖した細胞の一部は記憶細胞になる。抗原が排除されると、エフェクター細胞はやがてアポトーシスによって死んでしまう。一方、記憶細胞はそのまま生き続けて、次の抗原侵入に備える。同じ抗原が次に侵入した時、これらの記憶細胞が抗原特異的に活性化される。記憶細胞はすぐにエフェクター細胞に分化できる位置にあることと、ものによってはすぐにエフェクター機能を発揮できること、ナイーブ細胞に比べて数が多いことなどから、2回目の反応は迅速かつパワフルに起こるとされている。エフェクター細胞には活性化したB細胞、活性化したナイーブキラーT細胞、活性化したヘルパーT細胞以外に活性化したマクロファージ,活性化したナチュラルキラー細胞などのエフェクター細胞は,比較的強力な殺腫瘍能力を有している。エフェクター細胞の活性は,膜表面上に抗原を提示する細胞である抗原提示細胞(APC)により誘導され, サイトカイン(例,インターロイキン,インターフェロン)により支援を受ける。エフェクター細胞の活性化にもかかわらず,宿主免疫応答では,腫瘍の発生および増殖を制御できないことがある。エフェクター細胞は活性化される前のマクロファージやナチュラルキラー細胞にも使うことがあるのです。マクロファージやナチュラルキラー細胞は自然免疫の一部ですから敵を見つけたらすぐに仕事をしだすので活性化の有無にかかわらず自然の状態でも仕事がすぐに始まるので元々エフェクター細胞なのですね。
エフェクター機能とはどんな役割があるのでしょうか?エフェクター機能とは抗体のFc領域が担う機能で,抗体クラスの種類に大きく依存しています。抗体のFc領域の一定の領域に結合する補体を活性化する機能はIgMとIgGクラスの抗体の二つに限られ,他の三つの抗体のIgD,IgA,IgEは補体とは関係ありません。
又IgMとIgG抗体の可変領域(Fab)が結合した細胞を溶解させる機能を特にCDCと呼び英語で Complement-Dependent Cytotoxicity略してCDCとなり補体依存性細胞障害です。補体依存性細胞障害作用とは補体依存性細胞障害作用(complement-dependent cellular cytotoxicity:CDC)で、細胞や病原体にIgMとIgG抗体が結合すると補体系が活性化され,細胞が破壊される活性のことです。
また,IgG,IgE,IgAクラスの抗体のFc領域(Fc部分)はそれぞれ抗体によって決まる特異的なFc受容体に結合し,Fc受容体をもつ細胞を活性化したり,抗体の細胞間トランスポート(細胞間輸送)に働きます。特に,IgGクラス抗体がT細胞,NK細胞,好中球,マクロファージ上のFc受容体を介して,これらの免疫細胞をエフェクター細胞に活性化し,抗体の可変領域が結合した標的細胞を殺すことをADCCは英語でAntibody-dependent cellular cytotoxicityで抗体依存性細胞傷害です。ADCCは、モノクローナル抗体(monoclonal antibody略してmAbs)で腫瘍抗原を認識して結合し、これにより免疫細胞、特にナチュラルキラー(NK)細胞による腫瘍細胞の殺傷が増強される免疫反応で、抗体依存性細胞障害と呼びます。時に,NK細胞を活性化する機能をADCC,マクロファージを活性化する機能をADMC英語でantibody-dependent macrophage-mediated-cytotoxicityで略してADMCで抗体依存性マクロファージ仲介細胞障害です。
そのエフェクター細胞の機能はIgGのサブクラスとエフェクター細胞に発現するFcγRの種類の2つによって決まります。そのIgG のFc領域とFcγ受容体の結合によって生み出されます。IgG のFc部分(Fc部分)とFcγ受容体に結合して生まれる二種類の正反対の機能があります。一つは活性化受容体としての機能と抑制性の機能の2つの機能があります。言い換えるとIgGのFabに抗原が結合しても常にIgGの活性化だけが生じるのではなくIgGの働きを抑制性されることがあるのです。それを決めるのはIgG抗体の尻尾のFc部分につく六種類のFcγ受容体によって決められているのです。
エフェクター機能は抗体のFc領域が担う機能で,抗体クラスに大きく依存しています。補体を活性化する機能はIgMとIgGクラスの抗体のFc領域に限られ,抗体の可変領域が結合した細胞を溶解させる機能を特にCDC(補体依存性細胞障害)と呼ぶ.また,IgG,IgE,IgAクラスの抗体のFc領域はそれぞれに特異的なFc受容体に結合し,Fc受容体をもつ細胞を活性化したり,抗体が細胞を通り抜けてる細胞外に出ていくトランスポート(輸送)に働きます。特に,IgGクラス抗体がT細胞,NK細胞,好中球,マクロファージ上にあるFc受容体を介して,これらの免疫細胞であるT細胞,NK細胞,好中球,マクロファージなどのエフェクター細胞(実働細胞)を活性化し,抗体の可変領域が結合した標的細胞を殺すことをADCC(抗体依存性細胞障害)とよびます。特にNK細胞を活性化する機能をADCC,マクロファージを活性化する機能をADMCと区別して使用されることがあります。
抗体依存性細胞貪食活性(ADCP)とはなんでしょうか?
抗体医薬品は、さまざまな手段で病気と闘います。抗体医薬品のメカニズムは本来の人体が産生する抗体の役割を活用して作られます。私たちの体に本来備わっている免疫機能である中和作用、補体依存性細胞傷害活性(CDC)、抗体依存性細胞傷害活性(ADCC)、抗体依存性細胞貪食活性(ADCP)、アゴニスト活性を応用したものに加え、バイオテクノロジーの進歩によって生みだされた抗体薬物複合体(ADC)、バイスペシフィック抗体(Bispecific autibody 略してBsAb)などを応用した医薬品が作られています。バイスペシフィック抗体(BsAb)とは、2種類のユニークな個別抗原(または同じ抗原の異なるエピトープ)に同時に結合することが可能な抗体です。従来の抗体医薬品は1種類の抗原としか結合できませんが、バイスペシフィック抗体は、2種類の抗原と結合できる画期的な技術です。これにより、ターゲットとなる組織や細胞の抗原を的確に狙って強力な効果を発揮することが可能となりました。アゴニスト活性とは何でしょうか?アゴニストとは作動剤と訳し薬物受容体と相互作用して全活性の細胞内シグナル伝達を引き起こす物質の事をアゴニスト(作動剤)と呼び,アゴニストと拮抗的に作用してその作用を減弱させる物質をアンタゴニスト(拮抗剤)とよびます。アンタゴニストのうち,受容体に作用して,弱いながら部分活性を発現させる物質をパーシャルアゴニスト(部分的作動剤)とよびます。近年,内因性リガンドや薬物の影響を受けずに構成的(構造の一部になっている)な部分活性(autologus activity)を発現している受容体が次々と見い出されています。autologus activityとは「自己のとか自家の活性」であり他からの影響を受けずに自分の構造の一部になっている活性であり、このような構成的受容体活性を減弱させる物質をインバースアゴニスト(逆作動剤)とよびます。Gタンパク質共役型受容体の突然変異により作動物質の刺激がなくとも常に受容体シグナルが活性化された状態になり生体機能異常になることがあるが,変異受容体の活性を抑えるインバースアゴニストは,これらの病気に有益な効果が期待できます。内因性のリガンドとはどういうものですか?様々な標的細胞が持っている受容体に結合する肝臓で作られる補体の活性化で活躍する蛋白のレクチンや抗原や抗体やホルモンなどを内因性のリガンドと呼びます。例えば内因性のリガンドの一つであるホルモンの定義は、標的細胞から離れた場所でごく微量分泌されて血流によって運ばれ、標的細胞に存在する受容体に高い親和性を持って特異的に結合するリガンド物質なのです。
抗体医薬品には抗体薬物複合体(ADC)や補体依存性細胞障害活性(CDC)や抗体依存性細胞傷害活性(ADCC)や抗体依存性細胞貪食活性(ADCP)やアゴニスト活性を持った抗体医薬品があります。
抗体薬物複合体は英語でAntibody Drug Conjugateで略してADCです。ADCはモノクローナル抗体と細胞傷害活性を発揮する低分子薬を、適切なリンカーを介して結合したハイブリット医薬品です。リンカーとは,VH鎖(抗体の重鎖)とVL鎖(抗体の軽鎖)とをつなぐリンカーペプチドを指す.長さも5残基程度から20残基 です。
ADCが標的細胞に結合し、細胞内に入ります。その後、細胞の中に入った低分子薬が作用を発揮し、標的細胞を撃退します。
抗体医薬品とは免疫システムのキープレイヤー・抗体を利用した医薬品と言われていますが小手先だけの治療薬に過ぎません。抗体医薬品で癌は治せません。癌は抗体と言う弾薬で殺すことが出来る相手ではないのです。
抗体医薬品とは、私たちに本来備わっている免疫システムの主役の1つである抗体を利用した医薬品です。1つの抗体が1つの抗原だけを認識する特異性を利用することで、特定の抗原をピンポイントで攻撃します。そのため、治療効果が高く副作用の少ない治療薬として注目されています。癌は特定の抗原をピンポイントで攻撃できる敵ではないのです。何百億個もの、いや何千億個の癌の原因であるヘルペスを抗体と言う銃弾で殺すことは不可能です。
特定の抗原を認識するモノクローナル抗体とは何ですか?私たちの体内に細菌やウィルスなどの病原体が侵入すると、その異物(抗原)を攻撃するために、免疫細胞のB細胞から抗体がつくられます。これらの抗体は、ある特定の抗原だけを認識して攻撃する性質を持ち、それを利用して作られたのがモノクローナル抗体です。「モノ」は「単一の」、「クローナル」はある親株と全く同じ遺伝子を持つものをクローンと言うことから名づけられました。
ハイブリドーマ(融合細胞)とは何ですか?マウスなどにがん細胞などの抗原を投与すると、体内ではその抗原に結合するための抗体を産生するB細胞がつくられます。そこに、無限に増え続ける性質を持った特殊な癌細胞(ミエローマ細胞)と癌抗原に結合するための抗体を産生するB細胞を融合することで、抗体を産生し、しかもかつ無限に増殖する能力を持つ細胞である融合細胞(ハイブリドーマ)を作製することでそこからモノクローナル抗体を大量につくることができます。ミエローマ細胞とは骨髄腫のことで多発性骨髄腫とも言われる血液細胞の1種である抗体を作れる“形質細胞”からできる血液のがんです。多発性骨髄の原因は、herpes感染によって遺伝子や染色体が異常になった血液の癌の一つです。癌ですから無限に増殖する能力を持つ不死化細胞でこの細胞と正常な細胞とのハイブリドーマからつくる方法以外にも、B細胞から抗体遺伝子ライブラリを作製し、ファージディスプレイによって抗体を得るなどの方法もあります。抗体遺伝子ライブラリとは抗原抗体反応に関与する免疫グロブリンをコードする遺伝子群を集めた図書館のようなものです。 リンパ球B細胞は骨髄で発生分化後に多様な抗体を作るために遺伝子の再編成を起こし、異なるアミノ酸配列の可変領域を持つ何億種類のFabを持つB細胞が現れ、抗原特異性に対する多様性が生じたリンパ球B細胞の図書館です。
抗体医薬品の特徴は何でしょうか?高い治療効果と副作用の軽減が期待できるバイオ医薬品です。これまで一般的に使われてきた医薬品は、化学合成によって製造された低分子医薬品で、狙った標的以外にも作用して副作用を引き起こすことがしばしばありました。これに対して抗体医薬品は、遺伝子工学により微生物や動物細胞を培養することで得られる高分子のバイオ医薬品です。特異性が高いため薬剤の標的が明確になり、少ない副作用でより高い治療効果を期待することができます。
抗体医薬品のメリットは何でしょうか?標的が明確なため、がんや難病などへの高い治療効果と少ない副作用が期待できるのです。標的に対して高い特異性があるため、特異な癌細胞などにピンポイントで作用し、高い効果をあげながらも副作用の軽減が期待できます。投与回数が少なくてすみ、血液中に置ける半減期が長いため、1回の投与で長時間効果を発揮します。
抗体医薬品と低分子医薬品の違いは何でしょうか?
抗体医薬品 | 低分子医薬品 | |
分子量 | 非常に大きい | 小さい |
剤形 | 主に注射剤 | 主に錠剤 |
製造方法 | 主に細胞から生産 | 主に化学合成 |
一回の投与で期待できる持続効果 | 長い | 短い |
抗体医薬品と低分子医薬品の分子量の違いの詳細は抗体医薬品の分子量は、極めて大きく低分子医薬品の約200倍。重さで例えると、クジラとマグロほどの違いがあります。分子量の大きさは、効果の持続性などが長期に及ぶのです。
抗体がもたらす エフェクター機能とは何でしょうか?「抗体の持つエフェクター機能」とも言いますが、抗体のFc領域が担う機能で,抗体クラスの種類に大きく依存しています。というよりも抗体クラスの5種類の分類は抗体のFc領域が担う機能の違いによって分類されているので「抗体の持つエフェクター機能を持っているのはFc領域が担う機能の違い」ですからエフェクター機能は抗体クラスの種類に大きく依存しているのです。補体を活性化する機能はIgMとIgGクラスの抗体に限られ,抗体の可変領域(Fab)が結合した細胞を溶解させる機能は多くは補体によって行われているので特にCDC(補体依存性細胞障害)と呼びます。
抗体を用いた治療がB細胞性非ホジキンリンパ腫などの治療で実用化され、すでに20年以上が経ちますが、現在も抗体は生物学的製剤の中心を占めています。抗体医薬品は治療戦略にあわせてさまざまな標的をもち、例えば、 造血器腫瘍の治療ではCD20、CD30、CD33、CD38、CD52、CD79b、SLAMF-7(CD319)、CCR4などが治療標的とされています。とりわけCD20はBリンパ球の細胞表面のタンパク質で、ヒトのB細胞の表面にある抗原の一種です。B細胞の発生の早期ステージから抗体を作る形質細胞(B細胞が分化した細胞)に最終分化する前までのB細胞発生過程で、広く発現します。CD20は非ホジキンリンフォーマという日本人の悪性リンパ腫の90%以上を占めるB細胞の血液癌の細胞の表面に発現しています。この非ホジキンリンパ腫は、腫瘍B細胞の形態や、“癌”化しているリンパ球の種類や進行のスピード、染色体異常や遺伝子異常があるかどうかにより、非ホジキンリンパ腫は100種類以上のタイプに分類されます。この非ホジキンリンパ腫の原因もすべてherpesウイルスなのです。遺伝子を癌化させる病原体は現代ではherpesウイルスしかいないのです。残りの少しばかりの子宮頚部癌を起こす人パピローマウイルスワクチンで治せます。しかもヘルペスはvaccineは作れないのみならず全身の細胞に感染して遺伝子を癌化させることができるのです。100種類以上のタイプの非ホジキンリンパ腫も他の癌のすべてもherpesウイルスが原因なの癌の原因はherpesなので怖い治らない病気ではないのです。癌についてはロイアル・レイモンド・ライフ博士のここを読んでください。血液がんは、大きく白血病、悪性リンパ腫、形質細胞腫瘍の3つの種類に分類されます。
白血病とは白血病には、さまざまな種類があります。大きくは急性(がん化した細胞が急速に増殖する)と慢性(がん化した細胞がゆっくりと増殖する)に大きく分けられます。急性白血病には急性骨髄性白血病-急性リンパ性白血病/リンパ芽球性リンパ腫があります。
慢性白血病には慢性骨髄性白血病-慢性リンパ性白血病/小リンパ球性リンパ腫があります。
そのほかには骨髄異形成症候群-白血病〈小児〉もあります。
悪性リンパ腫とは、白血球のうちリンパ球ががん化する病気です。悪性リンパ腫は、100種類以上の病型(病気のタイプ)があり、がん細胞の形態や性質によって、大きくB細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫・NK細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫に分かれます。なお、B細胞リンパ腫とT細胞リンパ腫・NK細胞リンパ腫を合わせて非ホジキンリンパ腫と呼ぶこともあります。
非ホジキンリンパ腫では、“がん”化しているリンパ球の種類によってB細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、NK細胞腫瘍に病型分類することもできます。又 進行のスピードや症状の激しさにより3つのタイプに分けられます。
形質細胞腫瘍とは異常な形質細胞あるいは骨髄腫細胞(多発性骨髄腫)が身体の骨や軟部組織中に腫瘍を形成する病気です。 また形質細胞は感染症と闘う上で役立たないM蛋白と呼ばれる無駄な抗体蛋白をつくります。M蛋白とは何でしょうか?これらの無駄な抗体蛋白は骨髄内で増加して血液を粘稠化し腎臓を損傷することが時にあります。形質細胞性腫瘍は体内で過度に多くの形質細胞がつくられる病気です。形質細胞性腫瘍(多発性骨髄腫)は良性(がんではない)と悪性(がん)があります。形質細胞性腫瘍には下記に示すようにいくつかの種類があります。実は全ての腫瘍には癌ではない良性腫瘍と癌である悪性腫瘍の二種類があるのです。時には良性腫瘍が悪性腫瘍になることも有るのです。癌についてはここを読んでください。
下記に形質細胞性腫瘍の病気の種類を示します。形質細胞性腫瘍は良性(がんではない)と悪性(がん)があります。
①意義不明の「単クローン性ガンマグロブリン血症(MGUS)」という病気があります。MGUS はMonoclonal gammopathy of undetermined significanceと言う病気の名称で略してMGUSです。
②形質細胞腫
③多発性骨髄腫
多発性骨髄腫と他の形質細胞腫瘍はアミロイドーシスと呼ばれる状態の原因となる可能性があります。アミロイドーシスとは何でしょうか?アミロイドーシスはアミロイドと呼ばれる異常な蛋白質がさまざまな臓器に沈着し障害を引き起こす疾患です。 アミロイドの沈着は、神経・心臓・腎臓・消化管・呼吸器・骨・関節などさまざまなあらゆる臓器にみられ、そのうち心臓に沈着し心機能の異常や不整脈などを来すものを心アミロイドーシスと呼びます。アミロイドーシスの原因もあらゆる臓器の細胞に感染してherpesの増殖のために細胞は利用され過ぎて生きられないほどダメージを受けて壊死して崩壊してしまった細胞やヘルペス感染細胞周辺の組織の線維成分の多い細胞外マトリックスなどのガラクタに過ぎないのです。特に細胞のリソソームにある50種類のプロテアーゼ(蛋白加水分解酵素)で溶解できなかったり、あるいはファゴリソソームによりherpes感染細胞が溶解できなかった不溶性のコラーゲンを主とする線維成分の塊がアミロイドでありアミロイドーシスなのです。アミロイドーシスについてはここを読んでください。
何故癌になるのに10年はかかると言われるのに骨髄で産生される血球の癌は若すぎる乳幼児や小児でもなるのでしょうか?骨髄で成熟したBリンパ球やTリンパ球やNK細胞になるまでの長い数段階にも及ぶ分化の過程で感染したherpesが遺伝子の突然変異をさせてしまったのが原因です。ヘルペスが感染したがる細胞の代表が血球の一つである白血球なのです。何故でしょうか?白血球は分化を繰り返すたび分裂を繰り返し天文学的な子孫を増やさなければ人体の需要を生涯にわたって満たすことができないからです。一旦ヘルペスが骨髄の種々の幹細胞レベルで感染すると末梢血に出ていくまでに血球全体で何回の分化と何十回のそのたびごとにヘルペスも分裂をするのかデータはありませんが少なくとも骨髄で産生されるあらゆる極めて少数の造血幹細胞から分化と分裂を繰り返して無限大に増えたあらゆる種類の成熟した血球は最後は末梢血にでていきます。このような未熟で幼若な血球は骨髄で成熟する間に数多くのヘルペス感染してしまいます。新たに感染するたびに数多くのヘルペスのゲノムを感染細胞の造血幹細胞から分化し成熟しつつある準血球幹細胞のゲノムに組み込ませ同時に遺伝子の組み換えやってしまい人の23500個の様々な遺伝子を突然変異をさせてしまうのです。その突然変異を起こした遺伝子には二つの癌関連遺伝子が含まれていれば更にその二つも変異を起こしてしまう未熟な5種類の白血球も含まれていればそのような癌白血球が末梢に出ていってしまうと血球の癌になってしまうのです。言うまでもなく血小板と赤血球は核を末梢血に出ていくときには失っていますから核がない限り遺伝子が癌化することはないのです。
骨髄で癌化したB細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、NK細胞腫瘍細胞はCD20をリツキシマブという生物学的人工モノクローナル抗体でブロックすると非ホジキンリンパ腫のB細胞の増殖ならびに分化が抑制されると言われています。さらに、最近では二重特異性モノクローナル抗体(bi-specific monoclonal antibody略して BsMAb)、抗体薬物複合体(ADC)、 CAR T細胞療法などのあらたな技術も開発されつつあります。二重特異性モノクローナル抗体(Bispecific monoclonal antibody、BsMab)とは、2種類の異なる抗原に同時に結合する人工的な抗体タンパク質である。天然の抗体は、通常、1つの抗原のみを標的とするのを二つの人工の抗体を天然の抗体にくっつけて同時に1つの抗原を二つの武器を使って攻撃するのです。BsMabは、いくつかの構造形式で製造することができ、現在、がん免疫療法やドラッグデリバリーへの応用が検討されています。
抗体薬物複合体は英語でAntibody Drug Conjugateで略してADCとなり文字通り抗体と薬物を複合した薬です。
CAR T細胞療法とは何でしょうか?CAR -Tとは、Chimeric Antigen Receptor-T cellの略で、日本語で「キメラ抗原受容体-T細胞」を意味します。がん細胞などの表面に発現する特定の抗原を認識し、攻撃するように設計されており、T細胞の原受容体の遺伝子を入れ替えて作り出したCAR(キメラ抗原受容体)を持っている人工的なT細胞をCAR-T細胞と呼びます。 このCAR-T細胞を患者さんに投与することにより、難治性のがんを治療するのがCAR-T療法です。一億円もかかる高価な薬ですが急性リンパ芽球性白血病(acute lymphoblastic leukemia略してALLやリンパ芽球性リンパ腫(lymphoblastic lymphoma 略してLBL)や非ホジキンリンパ腫に効果があるようです。ALLとLBLの違いは何ですか?
骨髄芽球が骨髄に浸潤がある場合、LBLと急性リンパ性白血病(ALL)の明確な区別は難しいが、従来、骨髄芽球が25%以上である場合をALLとし、25%未満をLBLとしている。 WHO分類はLBLとALLを同じ病型に分類している。骨髄芽球と赤芽球の違いは何ですか?幹細胞から白血球に分化していく細胞を骨髄芽球やリンパ芽球といい赤血球に分化していく細胞を赤芽球と言います。
モノクローナル抗体によるがん細胞傷害のメカニズムには複数のメカニズムが存在します。
まず、モノクローナル抗体による直接的ながん細胞の傷害については、モノクローナル抗体は、がん細胞表面に存在する抗原を標的とします。標的抗原に結合することで、がん細胞のアポトーシスを誘導したり、下流シグナルを活性化あるいは不活性化して、がん細胞の生存・増殖に影響を及ぼします。また、酵素や薬物を結合した抗体は、がん細胞にそれらの化合物を運搬することでがん細胞を傷害します(図1)。
一方、免疫機能を介したがん細胞の傷害があります。抗体は、さまざまな免疫細胞の表面に発現するFc受容体を介したエフェクター機能によりがん細胞を傷害します。造血器腫瘍の治療つまり血液癌では、これらの作用が重要と考えられており、抗体依存性細胞傷害(ADCC)、抗体依存性細胞貪食(ADCP)、補体依存性細胞傷害(CDC)などがあります(図1)。しかし全ての癌はherpesが遺伝子を癌化させて癌が生まれるわけですから癌の根本原因でありherpesをどうするのかという考えは全く無視されているので図1で示されている標的細胞が癌細胞ですからその癌細胞を免疫療法である抗体依存性細胞傷害(ADCC)や、抗体依存性細胞貪食(ADCP)や、補体依存性細胞傷害(CDC)などを抗体のFc受容体を介したエフェクター機能により免疫の抗体の力でがん何十億も存在している癌細胞を傷害を与えるだけで完全に癌を殺して癌を完治させることは無理です。しかも不死化した癌細胞は永遠に無限大に増殖し続けるのでこのような免疫療法で癌細胞の増殖を府や定期続けるので抑えきれないでしょう。やはりロイアル・レイモンド・ライフ博士の「光周波数癌治療」で癌ウイルスであるヘルペスウイルスを免疫で殺すのではなく金もかからず痛みもなく転移癌も見つけてすべての癌細胞の原因である癌ウイルスであるヘルペスウイルスを光の周波数を浴びせるだけで簡単に物理的に自然に共振させて激震作用で殺す以外は完治の方法は無いのです。
エフェクター機能とは抗体のFc領域が担う機能で,抗体クラスに大きく依存している。エフェクター機能には多種類あります。まず補体を活性化するエフェクター機能はIgMとIgGクラスの抗体に限られ,抗体の可変領域が結合した細胞を溶解させる機能を特にCDC(補体依存性細胞障害)と呼ぶ.また,IgG,IgE,IgAクラスの抗体のFc領域はそれぞれに特異的なFc受容体に結合し,Fc受容体をもつ細胞を活性化したり,抗体の細胞間トランスポートに働くので免疫をあげることもできます。特に,IgGクラス抗体がT細胞,NK細胞,好中球,マクロファージ上のFc受容体を介して,これらのエフェクター細胞を活性化し,抗体の可変領域が結合した標的細胞を殺すことをADCC(抗体依存性細胞障害)とよぶのですが、時に,NK細胞を活性化する機能をADCC,マクロファージを活性化する機能をADMCと区別して使用する場合がある.
図1.抗体によるがん細胞傷害のメカニズム
抗体依存性細胞傷害(ADCC)
NK細胞をはじめとする免疫細胞であるエフェクター細胞の表面に存在するFc受容体に、 がん細胞に結合している抗体のFc領域が結合することによってシグナル伝達経路が活性化されます。溶解酵素、 パーフォリン、グランザイム、腫瘍壊死因子(TNF)などのさまざまな物質が、エフェクター細胞から分泌され、 がん細胞を破壊します。
抗体依存性細胞貪食(ADCP)
マクロファージをはじめとするエフェクター細胞は、 がん細胞に結合した抗体のFc領域によって貪食作用が活性化され、 ファゴリソソームによりがん細胞が溶解します。
補体依存性細胞傷害(CDC)
補体のC1qにがん細胞に結合した抗体のFc領域が作用することで、補体の古典経路のC1の働きの抑制が無くなり古典的経路の補体カスケードの活性化が開始します。最後は補体の古典経路はがん細胞に膜貫通チャネルである膜攻撃複合体を形成してがん細胞を傷害し殺します。
抗体の構造と特性
免疫グロブリン(Ig)には、IgGやIgMといった種類がありますが、主に医薬品に用いられているのはIgGです。 IgGは、抗原結合部位であるFab領域とエフェクター機能に関わるFc領域、ヒンジから構成されます(図2)。
Fab領域は敵である標的抗原の癌細胞への親和性や特異性など、Fc領域はADCC、ADCP、CDCの活性制御や血中動態、免疫原性に関与しており、 これらの2つの領域によってさまざまなエフェクター機能が得られます。免疫原性とは? 一般的に、抗原が液性免疫である抗体の産生や細胞性免疫を誘導する性質を免疫原性と呼びます。 バイオ医薬品は抗原として作用し、治療した患者さんで抗体の産生が誘導される場合があります。
抗体によるエフェクター機能:
IgGとFcγ受容体
IgG には4 つのサブクラス(IgG1、IgG2、IgG3、IgG4)があり、それぞれヒンジ領域の長さ、鎖間ジスルフィド結合の数、Fcエフェクター機能が異なります。
一方、ヒトIgG 抗体の持つFcγ受容体(FcγR)には6つのサブタイプ(FcγRⅠ、FcγRⅡa、FcγRⅡb、FcγRⅡc、FcγRⅢa、FcγRⅢb)があり、発現している免疫細胞の種類、 Fcへの結合親和性、生物学的活性が異なります。念のためにFc受容体はどこにあるかを確認しておきましょう。Fc受容体は、Bリンパ球、ナチュラルキラー細胞、マクロファージ、好中球およびマスト細胞を含む特定の細胞の表面上に見出される。
IgGはFc部分に結び付く免疫細胞が持っているFcγ受容体との結合によってさまざまなエフェクター機能を誘導します。その機能はIgGのサブクのラスのIgG1、IgG2、IgG3、IgG4と免疫細胞であるエフェクター細胞に発現するFcγR(FcγReceptor)の種類によって決まります(図3)。
6種類の免疫細胞が持つFcγ受容体の中で、Fcγ受容体 IIIaを取り上げて具体的にどんな働きがあるかを見ていきましょう。発癌性ウイルスであるヘルペスウイルス感染に対する感受性、全身性エリテマトーデスに対する感受性に関わるFc ガンマ受容体 IIIa(Fcγ受容体 IIIa)を取り上げます。免疫細胞が持つFc ガンマ受容体 IIIa(Fcγ受容体 IIIa)の通称の呼び方は多種類のあり、12種類もあります。①CD16; ②CD16-II; ③CD16A; ④FCG3;⑤ FCGR3; ⑥FCGRIII; ⑦FCR-10; ⑧FCRIII; ⑨FCIIIA;⑩ FcGRIIIA; ⑪IGFR3;⑫ IMD20の12種類あります。
免疫細胞が持つFcγ受容体 IIIa のFCGR3A 遺伝子の概要を説明しましょう。FCGR3A (Fc ガンマ受容体 IIIaの遺伝子) は、タンパク質をコードする遺伝子です。FCGR3A に関連する疾患には、免疫不全症や帯状疱疹などがあります。関連する経路には、貪食カップ形成のためのアクチン動態の制御やADORA2B を介した抗炎症性サイトカイン産生などがあります。この遺伝子に関連する遺伝子オントロジー( Gene Ontology 略してGO) アノテーション(注釈、説明)には、この遺伝子にはIgG のバインディング(結合)に関するコードも含まれています。遺伝子オントロジーとは、生物学的概念を記述するための、共通の語彙を策定しようとするプロジェクトである。この遺伝子の重要なパラログ(遺伝子重複)はFCGR3Bです。つまりFCGR3A の遺伝子はFCGR3B の遺伝子と似ているということです。
1990年代後半から、生物学や医学における実験手法の革新や、バイオインフォマティクス的手法の発達により、様々な種の遺伝子関連情報がデータベース化されている。パラログ(paralog)とは同一種内で遺伝子重複によって生じた遺伝子のことです。バイオインフォマティクスとはバイオインフォマティクスは、ゲノムをはじめとする生体分子の構造・変化・挙動をコンピュータにより数値化し、生理的な情報と共に解析し、関連する生活や医療の改善方法を導き出します。貪食カップ形成とは何でしょうか?正しくは貪食細胞における「ファゴサイトーシスカップ形成」と言うべきなのです。生体にとって異物と認識される細菌やウイルスといった病原体などが、マクロファージなどの免疫細胞に取り込まれ細胞内で分解される過程は「ファゴサイトーシス」と呼ばれ、重要な防御機構です。その際、細胞膜が突出し病原体や異物をカップのように包み込み、その後細胞内に取り込む。この構造は、「ファゴサイトーシスカップ」と呼ばれる。細胞外からの物質取り込みは、多くの場合、直径100nm程度の比較的小さな細胞膜の構造形成を通じて行われる。因みにヘルペスウイルスの直径は150nm程度です。ところが、virusや細菌などの病原体などは通常輸送される狭い領域よりも格段に大きく、どのように病原体や異物を取り込むための生体膜構造が形成されるか不明だったが、ファゴサイトーシスは、免疫などにおける防御反応として実際の反応を実行する過程であり、また、大きな細胞の形態変化を伴うことから、ファゴサイトーシスカップを作ってファゴサイトーシスされた後はファゴソームとなり、その後には、ファゴソームがリソソームと融合して形成されるファゴリソソーム(Phagolysosome)は細胞質中の構造である。 融合後、ファゴソームに含まれる食物の粒子や病原体は、リソソームに含まれる加水分解酵素によって消化される。 ファゴリソソームの形成は、食作用に続いて起きる精密な分子集合が機能して生ずるのです。
Fcγ受容体 IIIa のFCGR3A 遺伝子に関するかなり詳しい説明をしましょう。
免疫グロブリンガンマ (IgG) の抗体と違って一定不変な Fc フラグメント(Fc部分)の受容体の一つであるFcγ受容体 IIIa の遺伝子がFCGR3Aです。例えば癌細胞やヘルペス感染細胞の細胞表面に表示されたクラスター化抗原 IgG 複合体の結合時に最適に活性化され、抗体でコーティングされた細胞の溶解、つまり抗体依存性細胞傷害 (ADCC) として知られるプロセスを引き起こすのです。
Fcγ受容体 IIIa のFCGR3A 遺伝子に関するかなり詳しい説明をしましょう。
免疫グロブリンガンマ (IgG) の抗体と違って一定不変な Fc フラグメント(Fc部分)の受容体の一つであるFcγ受容体 IIIa の遺伝子がFCGR3Aです。例えば癌細胞やヘルペス感染細胞の細胞表面に表示されたクラスター化抗原 IgG 複合体の結合時に最適に活性化され、抗体でコーティングされた細胞の溶解、つまり抗体依存性細胞傷害 (ADCC) として知られるプロセスを引き起こすのです。
クラスター化抗原 IgG 複合体とは何でしょうか?又抗体依存性細胞傷害 (ADCC)の具体的な分かり易い例は何でしょうか?例えば免疫細胞であるNK細胞の表面にあるたくさんのFcレセプターとヘルペス抗原とIgG抗体の複合体(抗原抗体複合体)のたくさんのIgG抗体のFc部分とが結合をしている図を思い浮かべてください。更にherpesが感染して作った癌細胞の表面にはherpesの抗原が数多く提示されているのでこれらの多くのherpes抗原を認識したIgG抗体が多くのherpes抗原が鈴なりになっているように(クラスターというのですが)結合しているのです。つまりヘルペス抗原IgG抗体結合複合体が取り持って(仲介をして)NK細胞とヘルペス感染細胞を結びつけているのです。
Fcγ受容体 IIIaは感染時に生成される抗原-IgG複合体に結合し、更にFcγ受容体 IIIaに 結びついたNK細胞依存性のサイトカイン産生と脱顆粒を引き起こしてウイルス量と増殖をも制限できるのです。NK細胞は大量のインターフェロンγ を産生し、ADCC を介してウイルス感染細胞を効率的に除去できる記憶様適応 によってNK 細胞の生成を促進できます。特に NK 細胞前駆細胞のアポトーシスを防止することにより、NK 細胞の生存と増殖を制御します。医学専門用語が多すぎて複雑過ぎますが我慢してついてきてください。
抗原-IgG抗体複合体が出来上がった後、このヘルペス抗原IgG抗体結合複合体が仲介をしてNK細胞とヘルペス感染細胞を結びつけると、NK細胞の免疫受容体チロシンベースの活性化モチーフ(ITAM)を含むアダプターのリン酸化を引き起こし、続いてホスファチジルイノシトール 3-キナーゼシグナル伝達を活性化し、最終的にNK細胞の活性化を促進する細胞内カルシウムの持続的な上昇を引き起こします。リン酸化酵素であるPKCによる受容体リン酸化と共役したITAM依存性シグナル伝達は、炎症誘発性サイトカインの産生につながる強力な細胞内カルシウム流動を媒介するが、受容体リン酸化が存在しない場合、主にホスファチジルイノシトール3-キナーゼシグナル伝達を活性化し、細胞脱顆粒を引き起こす。 IgG 結合とは独立して NK 細胞を共刺激し、標的細胞である癌細胞の溶解を引き起こします。治療用抗体の抗腫瘍活性を仲介します。単球上(マクロファージ上)のライゲーション(連結)により、IgG でコーティングされた腫瘍細胞の TNFα依存性のADCC が引き起こされます。アフコシル化(非フコシル化) IgG に応答して ADCC の増強を仲介します。フコシル化とは何でしょうか?フコシル化はタンパク質や脂質のような生体高分子にL-フコースを酵素的に付加する反応のことである.フコースとはモズクやコンブなど褐藻類のねばねば成分であるフコイダンを構成する6単糖で、人の母乳や血液中にも含まれ、また、胃や腸に存在するムチンと呼ばれる多糖の構成糖として存在する。L-フコースは6-デオキシ-L-ガラクトースに相当するものであり,哺乳類でみられるその他の六単糖とは2点の構造的相違点をもつ.1つ目は6位の炭素に水酸基がみられない点,2つ目は異性体としてD体ではなく,L体を使用する点である.フコシル化は,がんや炎症と密接な関係をもつ.一般的に、がんではフコシル化が増加すると考えられています。アフコシル化抗体は、FcγRⅢaとの結合を増強するのでADCC活性が大幅に向上します。PKCとは何でしょうか?プロテインキナーゼ(Protein kinase略してPKC) は、タンパク質分子にリン酸基を付加する(リン酸化する)酵素です。 タンパク質キナーゼあるいは英語風にプロテインカイネースとも呼ぶ。PKC は1977年に西塚泰美らが牛の小脳から発見した酵素で、その後、タンパク質の分泌や細胞の増殖、炎症反応など、全身のさまざまな生理機能に関与するのです。ITAMとは何でしょうか?シグナル伝達に重要なモチーフの1つ.YxxL/Ix6-8YxxL/Iの共通配列をもつ(Y:チロシン,L:ロイシン,I:イソロイシン,xは非特定のアミノ酸).ITAM含有膜貫通型アダプター分子にはFcRγのほかにIgα,Igβ,CD3ζ,DAP12などが知られている。アダプター分子とは何でしょうか?細胞内に存在しているタンパク質で、情報伝達経路においてタンパク質間あるいはタンパク質‐脂質間の相互作用を仲介する柔軟な分子足場としておもに機能する。受容体タンパク質の細胞内領域で結合する酵素活性を持たない分子で、受容体が受けた刺激情報を細胞内のさらに他の分子に伝えます。
以上、免疫グロブリンIg G の Fc 部分の受容体の一つであるFcγ受容体 IIIaについて詳しく解説してきました。このFcγ受容体 IIIaの遺伝子であるFCGR3Aについてまとめておきます。この遺伝子(FCGR3A)は免疫グロブリン G の Fc 部分の受容体をコードしており、血液循環からの抗原抗体複合体の除去や、抗体依存性の細胞媒介細胞毒性やウイルス感染の抗体依存性の増強などの他の応答に関与しています。この遺伝子 (FCGR3A) は、染色体 1 上に位置する別の近くの遺伝子 (FCGR3B) と非常に類似しています。この遺伝子によってコードされる受容体は、膜貫通ペプチドを介して固定された内在性膜糖タンパク質としてナチュラルキラー (NK) 細胞上に発現しますが、FCGR3B は受容体がホスファチジル-イノシトール (PI) 結合を介して固定されている多形核好中球 (PMN) 上で発現されます。この遺伝子の変異は免疫不全に関連しており 、再発性herpesウイルス感染に対する感受性、全身性エリテマトーデスに対する感受性つまりherpesウイルスに対する強い感受性、および同種免疫性新生児好中球減少症に関連しているとされています。同種免疫性新生児好中球減少症は自己免疫疾患と言われますがつまりherpesが原因でこの遺伝子については、異なるアイソフォームをコードするオルタナティブスプライシングされた転写産物変異体が発見されています。この遺伝子異常も妊娠中に感染したことがないherpesに感染したために抗体がないので好中球の分化の幹細胞に感染したためにこの幹細胞の遺伝子に突然変異が起こったためにその結果、転写産物変異体が生まれたのです。
Fc受容体は、免疫系の防御保護機能に寄与する免疫グロブリンスーパーファミリーに属するタンパク質である。Fc受容体は、Bリンパ球、ナチュラルキラー細胞、マクロファージ、好中球およびマスト細胞を含む特定の細胞の表面上に見出される。Fc受容体の名称は、Fc部分として知られている抗体の一部である尻尾のFc部分に対する結合特異性に由来する。Fc受容体は、抗体のFcフラグメント(Fc部分)を認識することからFc受容体の名前が付けられています。感染細胞または侵入病原体に付着した抗体のFcフラグメントに結合する。認識する抗体の種類に基づいて多くの種類のFc受容体が存在する。Fc受容体の活性は、免疫細胞である貪食細胞または細胞傷害性細胞を刺激し、抗体媒介食作用または抗体依存性細胞媒介性細胞毒性によって微生物または感染細胞を破壊するのです。
免疫細胞などが持っているFc受容体は、免疫系の防衛保護機能に寄与する免疫グロブリン(抗体)スーパーファミリーに属するタンパク質である。免疫グロブリンスーパーファミリーとは、Immunoglobulin-superfamily略してIg-SFは原始的な生物にも存在する膜蛋白である.生命の進化に合わせ機能が継ぎ足しされ,現在は数千種類の多様性を持つ一大ファミリーとなったのが免疫グロブリン(抗体)スーパーファミリーなのです。免疫グロブリン様ドメイン(Igドメイン)を分子内に有する多種多様なタンパク質群を総称して、免疫グロブリンスーパーファミリー(Immunoglobulin superfamily: IgSF)と呼ぶ。Igドメインとはタンパク質の構造で、免疫グロブリンスーパーファミリーに共通に含まれる70−100アミノ酸の構造。免疫反応において抗体分子(免疫グロブリン)のIgドメインが抗原の認識と結合を司るように、多くのIgSF分子群はそれらのIgドメインを介して他の分子との接着や認識を行っている。IgSF分子群は神経系のみならず、免疫系や他の生体システムにおいても、細胞間の接着や認識などの重要な役割を担っている。多くのIgSF分子群は膜貫通領域あるいはGPIアンカー構造によって細胞形質膜に局在している。GPIアンカー構造とは何でしょうか?GPIアンカー型タンパク質の構造の特徴は、タンパク質本体が膜に挿入しているのではなく、C末端に結合したGPI(グリコシルホスファチジルイノシトールの英名を略してGPIと記す)と呼ばれる糖脂質の脂質部分で細胞膜に係留されていることである。GPIアンカー型タンパク質の役割は何でしょうか?ヒトの細胞膜上には、受容体や細胞接着因子、補体制御因子、酵素などおよそ150種類の様々なタンパク質がGPIアンカー型として存在しており、胚発生、免疫反応、神経形成に必須の役割を果たしています。アンカーとは「固定する」という意味です。
神経系においてIgSF分子群は、細胞外マトリックスタンパク質群や他の細胞接着分子群などと結合して、軸索の伸長・標的領域へのガイダンス(誘導)、樹状突起の形成、さらにはシナプス構造の形成・成熟・可塑的変化など、様々な神経発達過程に関与している。IgSF分子群の細胞内領域には多様な機能ドメイン(酵素活性ドメイン、特異的分子結合ドメインなど)が存在し、細胞外でのリガンド分子との結合情報を細胞内シグナルに変換する働きや、アクチンなどの細胞骨格系と相互作用して神経突起の形成を促進するはたらきを持っている。IgSF分子群はプラナリアからヒトに至るほとんどすべての動物種において存在し、最も多様な分子ファミリーの1つを形成している。その一部は,血栓止血の中心的な役割を担う血小板でも,IgSF分子群は膜蛋白として利用されている.傷からの出血を早く止めることが生存競争の重要課題であった哺乳類では,血小板膜上にIg-SF を持つことが迅速な血栓止血に決定的なアドバンテージをもたらし,現在の繁栄の一因になったのです。
長文になってしまったのでここで一旦区切ります。続きはこちらです!!!