コラム ヘルペス関連 関節リウマチ

ステロイドの免疫抑制に及ぼす重大な副作用更新2024.1.27

投稿日:2024年1月20日 更新日:

グルココルチコイド(糖質コルチコイド)には二つの作用があり免疫を抑制する作用と血糖を上昇させる作用です。人間にとってこの読んで一番怖い敵はヒトを殺すこともあり得るある病原体であるのに何故免疫を抑制する働きをグルココルチコイド(糖質コルチコイド)にもたせたのでしょうか?実は病原体よりももっと怖い敵がいるからです。何でしょうか?自分の思い通りにならないストレスです。ストレスの原因で一番大きいものは周りの人間です。周囲の人間によってかけられるストレスに耐え切れなくなるからグルココルチコイド(糖質コルチコイド)と言う抗ストレスホルモンの助けが必要になるのです。次にストレスになる原因は自分自身です。持って生れた資質に不満を死ぬまで耐えなければならないことです。最後は生活苦と病気です。この二つは社会システムである能力に関わらずお金や地位の取り合いを自由競争をさせられるからです。このように生まれる苦痛となるストレスを感じるのは心つまり脳つまり感情でありかつ嫌な感情を耐えるのも脳です。

ストレスを耐え続けるのには脳には大量の糖(グルコース)というエネルギーが必要になります。グルココルチコイドを日本語で糖質コルチコイドと言われるのもステロイドホルモンはストレスを耐えるために脳のために糖分(グルコース)を作る必要があるので大量にストレスが無くなるまで糖を作らせて脳のストレスに耐える機能にエネルギーを与え続けるのです。その間免疫に使うべきエネルギーも脳に回すのです。その間血糖も上がるのは当然のことなのです。

この様な真実を何も知らずに免疫を抑えて大衆をだまし病気の原因であるヘルペスを増やして最後は癌をも作るという殺しの治療を国が認めているのもとんでもない話ですがすべて金で支配されている資本主義の国では悲しいことですが当然のことなのです。

患者をだまして症状が病気であると思い込ませて病気を作り続けるステロイドは最悪で最強の免疫抑制剤です。免疫を抑えることで病気を治すことは絶対に不可能であるから最悪の免疫抑制剤であり、ステロイドに勝る免疫抑制剤はこの世にありません。

このステロイドが免疫に及ぼす重大な二つの作用は何故又どのようにもたらされるのでしょうか?血糖を上げることと免疫が抑制されることはどのように関わっているのでしょうか?また何故免疫を抑制すると病気が治らなくなるのでしょうか?とりわけステロイドの最も大きい免疫抑制の副作用は免疫を最大限低下させて現代のすべての病気の原因であるヘルペスを増やしてしまい最後には増えたヘルペスが細胞のゲノムに侵入して遺伝子を癌化させてしまい死に至る病をもたらすのです。

ステロイドが免疫の司令塔であるT細胞をはじめとする10種類以上もある自然免疫と適応免疫の細胞のすべてとこれらの免疫細胞が作り出す20種類以上の炎症性サイトカインの働きをすべて抑制してしまうのがステロイドなのです。そのステロイドがどのようにしてすべての免疫の働きを抑えてherpesが莫大な量に増えてしまうのかを詳しく解説しましょう。

 

ステロイドの作用機序
(1)分子レベルの作用機序

脂溶性のステロイドは細胞膜を通過して細胞内に入り,受容体と結合します。ステロイドが受容体と結合し,活性化した受容体は 2 つの異なった機序によって作用を現します。第 1 の機序は DNA 上の GRE(glucocorticoid responsive element)と結合し,特異的な蛋白の合成を促進する場合と,逆に免疫の蛋白合成を抑制する場合がある。前者のglucocorticoid受容体が,認識するエンハンサーをglucocorticoid response element (GRE)とよぶ。エンハンサーとは、特定の遺伝子の転写の可能性を高めるためにタンパク質が結合する、短いDNA領域である。多くの場合、これらのエンハンサーに結合するタンパク質は転写因子と呼ばれる。この第 1 の機序には肝細胞における糖新生に関与する諸酵素の合成促進があり,第二の機序である後者の免疫の蛋白合成を抑制する場合にはステロイドによる下垂体の ACTH合成抑制がある。下垂体の ACTHは副腎皮質でステロイドを合成するホルモンとなるのですがステロイドが作られ始めると逆にACTH(adrenocorticotropic hormone)の合成抑制が始まるのです。この第 2 の機序はステロイドはリンパ球,マクロファージなどにおいて,サイトカイン合成を促進する転写因子にステロイド・受容体結合物が結合することによって転写因子の作用を抑制して免役を抑制することになるのです。AP-1という転写因子を抑制することにより,インターロイキン-2(IL-2),コラゲナーゼの産生が低下し,NFκBという転写因子を抑制することにより,IL-2,IL-2R,IL-6,腫瘍壊死因子α(TNF-α)などの炎症性のサイトカイン,細胞間接着分子-1(ICAM-1),内皮白血球接着分子-1(ELAM-1)などの接着分子の産生が抑制される。AP-1( activator protein 1)という転写因子とは何でしょうか?  

 左図にAP-1/DNA複合体の結晶構造を示します。 c-Fos(青色)とc-Jun(緑)から構成されているAP-1ヘテロ二量体とDNA(茶)が複合体を形成している。c-Fosとは、核に局在するリン酸化タンパク質であり、転写因子です。c-Junとは、タンパク質c-Fosと組み合わせて、AP-1初期応答転写因子を形成するタンパク質です。AP-1(エーピーワン、activator protein 1、アクチベータータンパク質1)とは、AP-1はc-Fos、c-Jun、ATF、JDPファミリーに属するタンパク質で構成されているヘテロ二量体タンパク質の転写因子である。AP-1の二量体構造はロイシンジッパーで形成されているが、DNA配列には塩基性アミノ酸領域を介して結合する。サイトカインや成長因子、ストレス、バクテリアやウイルスの感染など様々な刺激に応答して遺伝子発現を制御している。又、細胞の分化や増殖、アポトーシスなど多くの細胞内プロセスを制御している。ATF とはActivating Transcription FactorでATFはストレスによって活性化する転写因子である。細胞が紫外線照射、浸透圧異常、サイトカイン等のストレスにさらされるとATFはリン酸化されて活性化します。アクチベーター(英: activator)とは、遺伝子の転写を増加させるタンパク質(転写因子)である。 アクチベーターは遺伝子発現を正に制御して、遺伝子の転写を促進する機能を持ち、遺伝子の転写が起こるために必要である。JDPファミリーに属するタンパク質とはJ-ドメイン(JDP)を含んでいるタンパク質で、Jドメインタンパク質(JDP)はHsp70と提携して、細胞内のタンパク質の適切な合成、折り畳み、輸送、および代謝回転を監視しています。Hsp70の機能を決める役割を果たします。しかしJDPの多くの機能はいまも十分に理解されていません。

インターロイキン-2(IL-2)とは何でしょうか?インターロイキン-2は、サイトカインの一つである。IL-2は未分化なT細胞及びインターフェロンγやIL-12の刺激を受けてナイーブT細胞から分化した1型ヘルパーT細胞によって産生され、Th1サイトカインと呼ばれるグループに分類される。IL-2は細胞性免疫に関与している。 

コラゲナーゼとは何でしょうか?コラーゲンのペプチド結合を切断する酵素です。それらは、クロストリジウムなどの細菌の病因における細胞外構造の破壊を助けます。それらは病原性因子と見なされ、ガス壊疽の蔓延を促進します。それらは通常、筋細胞や他の身体器官の結合組織を標的とします。

NF-κB(nuclear factor-kappa Bの略でエヌエフ・カッパー・ビーと読み、訳して核内因子κB)とは転写因子として働くタンパク質複合体である。NF-κBは免疫グロブリンκ鎖遺伝子のエンハンサー領域に結合するタンパク質として発見され、全ての細胞に発現している。 

NF-κBはストレスやサイトカイン、紫外線等の刺激により活性化される。NF-κBは免疫反応において中心的役割を果たす転写因子の一つであり、急性および慢性炎症反応や細胞増殖、アポトーシスなどの数多くの生理現象に関与しているのです。まさにherpesは急性疾患でありかつ慢性疾疾患でもあるので転写因子として働くタンパク質複合体であるNF-κBは常に働いているのです。 

(2)細胞レベルの作用機序 
 a. 免疫抑制作用,抗炎症作用 

Tリンパ球に対してステロイドは低濃度でも抑制的に働いているのでステロイドを投薬された患者さんやストレスが強度であり耐え続けた患者さんのTリンパ球は低いのです。従ってヘルパー2が分泌するサイトカインのIL-2 分泌やインターフェロンγ(IFN-γ)分泌が低下し,ヘルペスと闘うT細胞系機能の低下をもたらします。インターフェロンγ(IFN-γ)分泌抑制はインターフェロンγ(IFN-γ)で刺激されるマクロファージを含む免疫系を抑制してしまいます。Bリンパ球機能は,直接的作用に加え,Tリンパ球の IL-2,IL-6 分泌低下を介して抑制されてしまうのでIgG抗体やIgA抗体が産生されなくなります。抗原提示細胞である単球,マクロファージは抗原をリンパ球に提示するとともに,ヘルペスと闘えるためのIL-1,TNF-α等のサイトカインを分泌するが,サイトカイン分泌は低濃度のステロイドによっても抑制されてしまいます。IL-1 はリンパ球を刺激し,TNF-αはヘルペスによって関節の結合組織の細胞外マトリックスを産生する線維芽細胞に感染して関節節リウマチ(RA)が生じます。ヘルペスとの炎症で生じた滑膜細胞は線維芽細胞によって滑膜細胞の増殖を起こし,結合組織にいる単球やマクロファージなどがヘルペスとの戦いのために様々な炎症性サイトカイン産生を促進します。下図にステロイドの作用部位により免疫の抑制をもたらすかについての模式図を示した。ステロイドは強力な抗炎症作用を呈するので、抗炎症作用がどの免疫細胞の働きを抑制するのか、どのサイトカインの発現を抑制するかの詳細はこの論文の最後に分かり易く後述します。乞うご期待!!! 

マクロファージ,リンパ球の機能はステロイドによって抑制されるが,好中球の作用は高濃度でないと抑制されない。何故ならば好中球の寿命は極めて短いので組織からすぐに消えてしまうからです。しかし,ステロイドの抗炎症作用に重要な役割を果たしているものとして,血管内皮細胞の接着分子であるICAM-1,ELAM-1の発現抑制がある。ICAM-1とは何でしょうか?ICAM-1(intercellular adhesion molecule-1で訳は「細胞間接着分子」)は、免疫系の細胞間相互作用を司る接着分子の一つで常時、血管内皮や線維芽細胞に発現しており、炎症性サイトカイン刺激で増強する。サイトカインによる刺激によって、ICAM-1,ELAM-1の量や濃度は大きく上昇する。逆にステロイド投与で大きく下がる。 ICAM-1はIL-1とTNFによって誘導され、血管内皮、マクロファージ、リンパ球で発現する。ELAM-1とは何でしょうか?(Endothelial Leukocyte Adhesion Molecule-1,で E-Selectinとも言われ「内皮白血球接着分子」と訳します。)でE-セレクチンは、細胞接着分子セレクチンの1種であり、サイトカインによって活性化された血管内皮細胞で発現する。CD62E、ELAM-1、LECAM2(Leukocyte-Endothelial Cell Adhesion Molecule 2訳して白血球内皮細胞接着分子)としても知られる。他のセレクチンと同様、炎症に重要な役割を果たす。ステロイドを投与するとこの様な接着分子発現抑制により,血管から炎症局所へのマクロファージ,リンパ球,好中球の浸潤が低下し,炎症反応を抑制するのです。 

 b. 糖代謝に及ぼす作用 

糖代謝に及ぼす影響は,肝細胞における糖新生作用の亢進,末梢組織のインスリン抵抗性の亢進,さらに中枢神経系を介する食欲亢進も関与して高血糖を来す。高血糖によるインスリン分泌の亢進は脂肪沈着をもたらすが,部位によるインスリン感受性の違いによって満月様顔貌,中心性肥満を来すのです。脂質代謝に関して,結果的に高コレステロール血症,高 LDL血症,高トリグリセリド血症を来す。骨代謝に関して,ステロイドの主な作用は骨芽細胞の増殖抑制,骨芽細胞および骨細胞のアポトーシスである。同時に,ステロイドは骨を含む種々の臓器で産生されるOPG(osteoprotegerin)産生を抑制する。OPG(osteoprotegerin)とは何でしょうか? 骨 芽 細 胞,基 質細胞,T 細胞の表面に発現しているRANKL(RANK ligand) は破骨細胞上の RANKを刺激するが,OPG はその結合を阻害する。すなわち,ステロイドは破骨細胞機能を亢進させ,骨吸収を促進する。これらの作用は骨塩量の低下をもたらす。ステロイドは,同時に骨の質的変化をもたらし,骨折につながると考えられている。RANK( receptor activator of nuclear factor-kappa B )とRANKL(RANK ligand)とは何でしょうか?RANKとRANKLの違いは何ですか?RANKは破骨細胞の分化過程において単核の前駆細胞の時期から発現している。 そのリガンドであるRANKLは骨芽細胞、骨髄間質細胞、骨細胞に発現する。 RANKLはRANKに作用し、破骨細胞の分化、活性化、生存を促進する。 一方、骨芽細胞を含む間葉系細胞からはosteoprotegerin(OPG)も分泌される。 

 

RA(リウマチ) に対するステロイドの治療効果という表題も間違っています。何故ならばRA(リウマチ)という自己免疫疾患は存在しないからです。RA(リウマチ)の原因もヘルペスですからRA(リウマチ)に対してステロイドを用いれば免疫が抑制され免疫とヘルペスとの戦いは一時的に消え去るので戦いの症状である痛みや炎症所見はなくなるのは分かっているのに論じる価値は一切ないでしょう。大学の先生は無駄な論文の書きすぎです。
(1)ステロイド投与は関節破壊を抑制するか?RA(リウマチ)における関節破壊も間充織の幹細胞から作られる軟骨芽細胞や骨芽細胞に感染したヘルペスや骨細胞に感染したherpesの分裂・増殖によって破壊されかつ周辺の免疫細胞であるNK細胞や大食細胞などとの戦いの結果ですから投与されるステロイドのプレドニゾロン(PSL)の量によって関節破壊の度合いは決められるでしょう。 

DMARD 投与に加え,プレドニゾロン(PSL)を5〜7.5mg/日を1~2年間投与した無作為割り付け対照研究の多くは,ステロイド投与が関節破壊(Sharpscore,Larsen score)の進行を抑制することを示している。これは一日にプレドニゾロン(PSL)を5〜7.5mg/日であるので投与量は少ないのです。抑制の程度は 50%前後である。DMARDs(疾患修飾性抗リウマチ薬)とは何ですか?英語ではDisease modifying anti rheumatic drugで略して DMARDで訳して疾患修飾性抗リウマチ薬と呼ばれます。疾患修飾性抗リウマチ薬は、関節リウマチの病気の進行を遅らせるために使用される医薬品の総称であり治すための薬ではありません。ヘルペス感染によるRA(リウマチ)であることは一切考慮されていないからです。この用語は、非ステロイド性抗炎症薬(炎症を治療するが、根本的な原因を治療しない薬剤を指す。NSAIDs)やステロイド(免疫反応を鈍らせるが、病気の進行を遅らせるには不十分)と対比して使用されることが多いのですがまやかしの製薬メーカーが儲けるための薬です。リウマチの原因はヘルペスですから原因療法である抗ヘルペス剤と免疫を上げる漢方煎じ薬を併用すれば治ります。抗リウマチ薬は免疫担当細胞や免疫物質(サイトカイン)に薬が作用することで骨破壊や関節炎の抑制効果を示しますが疾患を治癒させる薬ではありません。ちなみに,DMARDのメトトレキサート(MTX)の投与は無治療あるいはNSAID 単独治療時と比べ,関節破壊進行を約半分に抑制すると考えられるので,ステロイドの追加によりさらにその 1/2 に低下することになる。ステロイド大量投与を試みたリウマチ治療を,COBRA療法として報告され,早期関節リウマチに対してメトトレキサート(MTX),スルファサラジン(SSZ)とともに大量のプレドニゾロン(PSL )60 mg日で治療を開始するものである.プレドニゾロン(PSL を60mg/日の投与から漸減し,7 週間で7.5mg/日とし,29 から 35 週間までで中止している。その結果,SSZ 単独療法と比べ,1 年後までの関節破壊進行は 1/3以下に抑制された。同様に PSL 60mg/日から漸減投与した別の 研究でも関節破壊進行が約 1/3 に抑制されているとされているがその後については報告されていないのが不思議です。ヘルペスがリウマチの原因ですから短期間のステロイド投与の間にherpesがどれだけ増えたかについては一切触れられていないので全く意味のないCOBRA療法です。何故このようなCOBRA療法を死ぬまでいや治るまでやり続けないのでしょうか????とんでもない結果になることは分かっているからです!!!!  

 

(2)ステロイド投与中止後も関節破壊抑制効果は長期間持続するか。リウマチで関節破壊を起こすのはherpesである事を全く知らない世界中のすべての医者の治療はすべて病気つくりだけなのです。 

この設問については 2 つの考え方がある。COBRA 療法を例にとると,5 年後のステロイド群の関節破壊が対照群より少ない,という考えと,ステロイド投与を中止した 2 年後以降も関節破壊進行が抑制されている,という考えである。後者の考えはいわゆるwindow of opportunityにもつながるものである。Windows of opportunityとはどういう意味ですか? 

window of opportunityとは「絶好のタイミングや機会」という言葉です。 window といえ ば「窓」ですが、ここでは「アクションを起こすべき短い限られた絶好の期間」の意味です。 COBRA 研究においては,1 年後のステロイド群と対照の SSZ(スルファサラジン) 群の Sharp score の比は 2.6であり,5 年後もステロイド群の Sharpscore が対照群より有意に低い。Sharp score の比とは何でしょうか?Sharp scoreとは手と足のレントゲン写真を撮り、関節裂隙狭小化(関節破壊)や骨糜爛 (骨破壊)の程度を点数化して、関節破壊の程度を評価する方法で二つの治療結果を比べることがSharp score の比です。しかし,両群の 1 年後から 5 年後までの4年間の Sharp score の増加をみると,対照群はステロイド群の約 1.5 倍にすぎない。別の 研究 では DMARD (疾患修飾性抗リウマチ薬)単独群とステロイド 60mg/日投与群の 1 年後から 4年後まで 3 年間の Sharp score の増加は平均で,4.6と4.7とほぼ等しい。すなわち,両研究とも,最初の 1 年間のステロイド治療の効果が 4,5 年後にも持ち越されているが,ステロイド投与を中止している1 年後から4,5 年後までの関節破壊進行は対照群と著明な差がないのです。いずれにしても二つの療法はリウマチの原因であるherpesが増えることについては全く配慮していないので100%無価値なSharp scoreです。 

 

(3)ステロイドが RA の活動性に及ぼす効果も痛みさえ取れれば活動が楽になるのは自明の理です。 

5 〜 7.5mg/日のステロイドを投与すると臨床的活動性は当然抑制されるものと想像される。しかし,臨床的活動性の評価には主観が入りやすいので,プラセボとの二重盲検比較試験のみを取り上げてみると,予想とは異なる結果となる。プラセボとは何でしょうか?偽薬 (ぎやく)です。偽薬は、本物の薬のように見える外見をしているが、薬として効く成分は入っていない、偽物の薬の事である。成分として少量ではヒトに対してほとんど薬理的影響のないブドウ糖や乳糖が使われることが多い。プラシーボ、プラセボともいう。ステロイドの関節破壊進行抑制作用を初めて確立したプラセボとの二重盲検比較試験は Kirwanらの研究がある。この研究では,DMARD(疾患修飾性抗リウマチ薬) に加え 7.5mg/日のステロイド投与を持続しているが,関節指数は3ヵ月後のみステロイド群が有意に低く,6ヵ月後以降 24ヵ月後までは両群間に全く差がない。急性期反応物質の血沈であるESRと炎症反応を示すCRPは全経過を通じて差がない。但し,疼痛指数は 6ヵ月後まで,HAQ は 15ヵ月後まで有意差があった。HAQとは何ですか?HAQ(Health Assessment Questionnaire)とは、日本語訳は健康状態質問票であり慢性疾患患者の身体的要素としての機能障害の程度を評価するための患者自身が行うアンケートのことです。PSL 5mg/日を投与した Wassenberg の報告も2 年後の Sharp score には有意差があったが,疼痛指数,朝のこわばり,患者総合評価,ESR,関節の疼痛,腫脹はいずれも有意差がなかった。 

それでは臨床的に経験するステロイドの著効をどのように考えたらよいであろうか? PSL (プレドニゾロン)5mg/日を投与した Harrisらの研究をみると関節症状の改善はほとんどなかったが,6ヵ月間の投与中,健康感が著明に改善していた。上述の報告でHAQ(Health Assessment Questionnaire) の改善が長期間認められたこととも関連するが,ステロイドには全身症状を改善する作用があるとも考えられるのは当然ですが全身症状を改善する作用のある薬は単純に言えば鎮痛剤の一つに過ぎないのです。 

 

(4)1 〜 2mg/ 日の減量でも臨床症状が悪化することはステロイドの有効性を示すのではないか。わずかなステロイドでも免疫抑制効果はあるのでステロイドを減らすときにリバウンド現象が多かれ少なかれ見られるのも当たり前です。

Harrisらの PSL 5mg/日とプラセボを比較した二重盲検比較試験では,24 週間後関節症状はほとんど改善しなかったが,その時点でステロイドを中止すると,他覚的な関節所見は著変なかったが,自覚的関節痛は中止 8 週間後でもステロイド投与前の 2 倍以上に増加していた。すなわち,リバウンド現象である。この成績からも明らかなように,ステロイドによる関節症状の改善効果はほとんどなかったにも関わらず,中止するとその著明な悪化が認められている。van Gestel はPSL 10mg/日を 18 週間かけて 2.5mg/日に減量し,そこから 2 〜 6 週間をかけて中止したところ,58% にリバウンドが認められ,この減量法は推奨できないとしている。すなわち,ステロイドでは関節症状の改善効果がないにも関わらず,減量,中止すると著明に悪化するという理解しにくいリバウンド現象がある。このことは,一旦ステロイド投与を開始すると,減量,中止が難しく,長期間の継続投与になる理由でもあるのです。つまりあらゆる免疫抑制剤は減量,中止を試みると必ずリバウンド現象が出現して症状が当初よりひどくなるどころか更に初めよりもあらゆる病気の原因となるherpesが必ず増えているのです。この様な治療を繰り返すと最後は癌にもなってしまうのです。この様な悲劇を避けるためにもステロイドを少なくとも健康保険医療から除去すべきなのです。 

それではステロイド少量投与の副作用はどうでしょうか?ステロイド少量投与でも取り返しがつかない副作用が多種多様あるのです。ステロイドの副作用としては,①満月様顔貌,②高血圧,③高脂血症,④心血管性疾患,⑤白内障,⑥緑内障,⑦骨折⑧骨粗しょう症⑨易感染性⑩ヘルペス増多症⑪単純herpes感染症⑫水痘帯状疱疹などその他多くのものが知られているが,ここでは比較的定量的にとらえられている骨および骨粗しょう症に関する副作用を取り上げてみよう。言うまでもなく全ての副作用はherpesによるものです。従ってステロイドはherpes増殖材であり万病製造薬と言うべきです。

(1)骨折と骨粗鬆症 

Van Staaらのメタアナリシスによると,PSL 5mg/日以上で骨折の危険性が増し,骨粗鬆症(骨塩濃度低下)が進行する。メタアナリシスとは何でしょうか?メタアナリシスとは、複数の研究の結果を統合し、より高い見地から分析することであり、またはそのための手法や統計解析のことである。より高い見地から分析するという意味は分かりかねますね。メタ分析、メタ解析とも言う。特にランダム化比較試験のメタアナリシスは、根拠に基づく医療 において、最も質の高い根拠とされる。 

脊椎以外の骨折は 5mg/日で約 20%,10mg/ 日で 40%,15mg/ 日で50% 増加する。脊椎の圧迫骨折はこの2 倍近いと推定される。ちなみに,骨折はステロイド服用後 3ヵ月で増加し,その発生率はその後は変わらない。ステロイドによる骨折はその時のステロイド服用量によるとしている。一方,ステロイド服用により骨塩量の減少が起こるが,その程度はステロイド総投与量と相関している。興味深いことは,ステロイドによる骨折は骨塩量の減少だけでなく,骨の質の変化が関与していることである。ビスフォスフォネートなどにより骨塩量は回復しても骨折を防げないこととつながる。ビスフォスフォネートとは何でしょうか?ビスホスホネートとはどんな薬ですか?骨は、破骨細胞による古い骨を壊す骨吸収と骨芽細胞による新しい骨を作る骨形成によって、常に骨は新しく生まれ変わり、強度や柔軟性が保たれています。 ビスホスホネート製剤は破骨細胞に取り込まれ、骨吸収を抑制し、骨密度を増加させる薬剤です。にもかかわらずビスフォスフォネート系薬剤はなぜ顎骨壊死を起こすのでしょうか?ビスホスホネート系薬剤は、古い骨を取り除く働きをしている破骨細胞の働きを低下させることで骨稜が減少するのを防いでいます。骨稜とは何でしょうか?骨の末端部によくみられる成熟した骨で、骨の板と柱の格子からできており、その構造によって、皮質骨と比べて骨の材料が少ないにもかかわらず、軽くてかなりの強度を有しています。「骨梁」は「骨小柱」ともよばれ、家の梁(はり)のように骨を中から支えるいわば小さい柱で、負荷の方向に並んでいる。家の梁(はり)は屋根を支えるために横に渡した長い材木です。因みに桁(けた)は柱と柱を結ぶように渡してその上に構築するものの材木となります。「骨梁」は 負荷を分散する役割を果たし、空間を作ることで骨の軽量化にも役立っている。「骨梁」はspongy boneと英語で言い日本語で「はり」と訓読みして骨の海綿質の網目構造を構成する小さい骨で内部から骨全体の表面(皮質骨)を支える役割を持っています。

2006年11月にビスフォスフォネート製剤の重大な副作用として「顎骨壊死・顎骨骨髄炎」が追記されましたが、 その症例のほとんどが抜歯などの歯科処置や局所感染に関連して発現しています。つまりビスフォスフォネートは免疫を抑える作用があるので感染が起こりやすくなるので顎骨骨髄炎を起こしてしまうのです。これは、抜歯などの侵襲によって顎骨に感染が生じると、感染を起こした骨を破骨細胞が排除して骨が壊死を起こさずに治っていくからですからビスホスホネート系薬剤の副作用と言うべきではないのです。 破骨細胞とはどんな細胞なのでしょうか?この細胞は実はほかの骨の細胞と違って間充織の幹細胞から作られるのではなく、なんと骨髄の造血細胞から作られる単球に由来する多核細胞であり骨の新旧交代において古い骨を分解する免疫細胞の大食細胞のような貪食作用を持っているのです。従って破骨細胞は破骨細胞よりも骨貪食細胞と言った方がふさわしいですね。ビスホスホネート系薬剤は免疫抑制剤と言ってもよいのです。

(2)ステロイド少量投与と生物学的製剤投与による易感染性の比較 

Wolfeらは,米国のリウマチ性疾患患者のデータバンクから16,788 人の RA 患者を 3.5 年間,経過を追い,入院を必要とした肺炎の頻度を分析した。全体をみると,100 患者・年で 1.5 回であったが,PSL 5mg/日以下で 1.4 倍(HR),5 〜10mg/日で 2.1 倍,10mg/日以上で 2.3倍と用量依存性に増加した。同時に検討した MTX は 1.0 倍,生物学的製剤は 0.8乃至 1.2 倍で有意な増加は認められなかった。Schneeweissらはペンシルベニア州の健康保険などのデータから,65 歳以上の RA 患者 15,597 人を対象に,入院を必要とする重篤な感染症(肺炎,敗血症,骨髄炎)の頻度を比べた。その結果,重篤な感染症は 100 患者・年あたり2.2 回であったが,MTX 服用者を基準としてみると,他の DMARD,生物学的製剤では頻度に有意差はなかったにも関わらず,ステロイド服用者は 2.1 倍で有意に増加していた。さらに,PSL5mg/日以下で 1.3 倍,6 〜 9mg/日で 2.5 倍,10〜19mg/日で3.0倍, 20mg/日以上で5.5倍と用量依存性増加があった。MTXは何でしょうか?メトトレキサートは、葉酸代謝拮抗機序をもち免疫抑制剤に分類される薬剤である。抗悪性腫も瘍薬、抗リウマチ薬、妊娠中絶薬などとして使用される。商品名は、抗がん剤としては、メソトレキセート 、抗リウマチ薬としては、リウマトレックスなど。葉酸とは何でしょうか?葉酸は、ビタミンB12とともに赤血球の生産を助けるビタミンです。 また、代謝に関与しており、全ての細胞にあるDNAやRNAなどの核酸やたんぱく質の生合成を促進し、細胞の生産や再生を助けることから、体の発育にも重要な補酵素の働きを持つビタミンです。 葉酸は細胞の分裂や成熟を大きく左右するため、特に胎児にとっては重要な栄養成分であるといえます。MTX と葉酸の関りは何でしょうか?又MTXの副作用は何でしょうか?メトトレキサート(Methotrexate略して MTX)の作用機序は葉酸を核酸合成に必要な活性型葉酸に還元させる酵素であるジヒドロ葉酸還元酵素(dihydrofolate reductase略してDHFR)の働きが必要です。メトトレキサートはこのジヒドロ葉酸還元酵素の働きを阻止してしまうのです。チミジ ル酸合成及びプリン合成系を阻害して、細胞増殖を抑制する。チミジ ル酸合成とはつまり、葉酸が働くためには活性化葉酸にする酵素であるDHFR必要があります。際に働く酵素を阻害し、その葉酸が補酵素として働かなくなることで、核酸やアミノ酸合成を阻害する。葉酸が関与する反応には核酸塩基合成(プリン塩基合成。チミジル酸の合成)、アミノ酸代謝(グリシン、セリン、ヒスチジン、メチオニン、グルタミン酸など)があります。 

MTXは、関節リウマチ(RA)に低用量間欠投与で使用され、RA治療の中心的薬剤として治療成績を飛躍させた。我が国では、2011年から週16mgまでの投与が承認されている。 

また、欧米ではMTXは、ステロイド減量効果のために、巨細胞性動脈炎、リウマチ性多発筋痛症に推奨され、その他皮膚筋炎、SLEなどの疾患でも使用が考慮されています。これらの病気の原因はすべてヘルペスであるのに副作用の多いMTXが使用されるのは許せません。MTXは薬価が安いので安易に用いられすぎています。重篤な副作用も報告されており、リウマトレックス(MTXの商品名のひとつ)適正使用情報によると、2012年までに、本邦でMTX使用RA患者465例の死亡報告があるのです。 

死亡原因内訳は、血液障害161例(34.6%:汎血球減少97例、骨髄抑制39例、白血球減少18例など) 

肺障害131例(28.2%:間質性肺炎120例など) 

感染症83例(17.8%:ニューモシスチス肺炎25例、肺炎19例、敗血症11例など) 

悪性新生物63例(13.5%:リンパ腫36例、リンパ増殖性障害7例、白血病5例など) 

肝障害14例(3.0%:劇症肝炎5例など) 

の順で、血液障害と肺障害が多い。また、感染症死亡例のうち25例(5.4%)がニューモシスチス肺炎(PCP)であることが目立っている。こうした重篤な副作用を避けるため、MTX投与前検査と、投与中の副作用モニター検査を定期的に行うべきで、さらに週一回の5mgの葉酸投与を併用することが望ましい。副作用全体の中では、口内炎、嘔気などの消化器症状、肝機能障害は頻度が高く、MTX用量依存性である以上に免疫を抑制するMTXを使っている間にherpesがものすごい勢いで増えてしまっているので消化器や肝臓や自律神経の神経節に感染して様々な症状が見られるのです。MTX関連リンパ増殖性疾患ではMTX中止だけで軽快することがある。腎機能が低下し、感染症をおこしやすい高齢患者では通常より少量から開始すべきです。 

RA に対するステロイド少量投与の効果と副作用について概説した。一概にステロイドを使用すべきとも,避けるべきであるとも言い切れないのは間違っています。RAはこの世に存在しない自己免疫疾患の代表ですが自己免疫疾患はヘルペスが原因であるのですべての自己免疫疾患には抗ヘルペス剤を使うべきなのです。 

日本のRA におけるステロイド使用頻度をみるため,比較的重症が多いと推定される生物学的製剤に関する研究報告をみると,平均的には,5 〜 60% の症例が 6 〜 7mg/日のステロイド投与を受けている。生物学的製剤とは何でしょうか?生物学的製剤とは、バイオテクノロジー(遺伝子組換え技術や細胞培養技術)を用いて人工的に製造された薬剤で、特定の分子を標的とした治療のために使われます。バイオ医薬品、生物学的製剤、バイオロジクスと呼ばれ、生物を用いて製造、抽出、半合成などされた医薬品のことである。化学合成された医薬品と異なり、ワクチン、血液またはその成分、アレルゲン、体細胞、遺伝子治療、組織、リコンビナントタンパク、および細胞治療における生細胞を含む。生物学的製剤は高分子の蛋白質であり、内服すると消化されてしまうため、点滴あるいは皮下注射で投与します。バイオあるいはバイオ製剤とも呼ばれます。しかし,スイスの研究報告では ステロイド投与を受けているのは30% 前後と低く,我が国の日本にかぎっても45.6% の症例に平均 2.5mg/日が投与されていた日本の研究報告から,ステロイドが多く使われている日本の研究では94% がステロイドを併用していた報告もある 。このような国による,あるいは施設による違いは RA のステロイド療法のあり方にコンセンサスが得られていないことを示しているかも知れないのではなく日本ではステロイドをはじめとするMTXなどの免疫を抑制する最悪の薬の怖さを教えられることもなく日本の医学生は医者なっても病気を治すことよりもお金儲けのために患者がどんなに苦しんでも何一つ罪の意識がないからです。治せないが一時的に症状は楽になるだけの理由でステロイドを飲まし続けるのです。この悲劇の一番の責任は医学部で教える権力と権威と病気つくりの知識を独占している教授陣の破廉恥な無責任なのです。哀しいですね!!!! 

左図に免疫抑制剤である「グルココルチコイド(糖質コルチコイド)」が免疫系の10あまりの細胞の働きを阻止してかつ10余りのサイトカインの作用も阻止することによってどのように免疫の作用を妨害して36億年進化してきた命を病原体から守って来た免疫のシステムを破壊してしまうのかについて一つずつ解説します。現代は病原体のウイルスに対しては完璧なワクチンが出来上がり細菌に対しては抗生物質で死に至る病は完全に征服されてしまいました。しかし残念なことに1種類だけ例外のウイルス我が世の春と言わんばかりにのさばっています。そのウイルスが8種類のヘルペスウイルスなのです。ヘルペスウイルスは36億年かけて進化した人の免疫では殺しきれないのでワクチンで絶滅した天然痘のようにはいかないのです。ヘルペスにはワクチンでは全く絶滅させることは絶対に不可能なのです。死の病である癌もヘルペスウイルスが二つの関連遺伝子を突然変異を起こして癌化させて起こすことも自明の理となりました。癌についてはここを読んでください。従って上図の「免疫機構の模式図とグルココルチコイドの作用部位(サイトカイン分泌を中心として)」の図はまさにステロイドがどのようにして免疫を抑止してヘルペスが人にあらゆる病気の作り方を教えてくれている教科書なのです。つまり医者が病気を作るために免疫の押さえ方を医者に教えているのです。逆に病気を治すためには絶対やってはならないテキストとなるのです。 
このテキストは健康な人がストレスに耐えるために自分でグルココルチコイド(ステロイドホルモン)。続きは少しずつ後述します。

 

骨は内臓の保護や身体の支持,運動などを担う硬い組織であり,成長が終了した後では全体の形状が大きく変化しないため,一般に静的なイメージが強いかもしれない.実際は成体の骨組織もリモデリングによって量と質を維持されており,破損あるいは老朽化した骨組織を破骨細胞が吸収除去し,その後骨芽細胞が新生骨を形成して埋め戻すというサイクルが繰り返されている.骨リモデリングが円滑に遂行される背景では,さまざまな分子機構が時空間的に精密な制御を受けて協調的に作動していると想定されており,近年急速に分子機構の解析が進められている.本稿では破骨細胞分化因子として同定されたreceptor activator of nuclear factor-kappa B(RANK)ligand(RANKL)が,骨リモデリングにどのように関与しているかを示します。

骨リモデリング過程においては,骨細胞が破骨前駆細胞に対して順方向のRANKLシグナルを入力し,成熟破骨細胞の形成を誘導して骨吸収フェーズが開始される.同時に,分化成熟を開始した破骨細胞からは膜小胞型のRANKが放出され,これが近傍に位置する骨芽細胞表面のRANKLに結合し,逆方向のRANKLシグナルが活性化されることで骨芽細胞の分化が刺激され,骨吸収フェーズが完了した後にスムーズに骨形成フェーズへと移行が行われるように準備が開始される。続きは少しずつ後述していきます。

-コラム, ヘルペス関連, 関節リウマチ
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