コラム 筋委縮性側索硬化症

筋萎縮性側索硬化症(ALS)の薬物療法はすべて間違っています。更新2024.10.1

投稿日:2024年10月1日 更新日:

筋萎縮側索硬化症(ALS)の薬物療法はすべて間違っています。日本で唯一認可されたALS治療薬はリルゾールだけです。症状を遅らせるといった科学的根拠があり治療法として確立していると医薬業界は言い続けていますがアルツハイマーの薬と同じで症状を遅らせる根拠が全くないどころかALSの原因はヘルペスウイルスであることさえ認めない治療であるからです。

医学における科学つまり医学とはいったい何であり、臨床治療における科学的とか、科学的根拠とは一体何でしょうか?

医学とは、病気やケガの原因を科学的に学び、この世で最も大切な生命や健康の維持を追究して病気を治す学問です。人間の体や心の仕組みや機能を理解し、病気の診断や治療、予防に必要な知識や技術を学びすべての病気の原因を知りすべての病気を完治させることを目的としています。

病気を治すための基礎医学として①解剖学。人体の正常構造を学び、研究する②生理学。呼吸・循環・消化・排泄・行動など生体の働きを学び研究する。③衛生学。社会集団の健康と病を学び、研究する。これらの知識を応用して病気を治すための「医療」や「医術」があります。つねに絶対的な病気を治せる真実を常に学び続けるのが命を扱う医者の責務であります。

医学とは、病気を治すために観察可能な科学的証拠となる人体の物理的、化学的な理解の基礎として、病気の仕組みを理解するための科学的な一生学ばなければならない特別な学問なのです。真実の医学や医療によってこの世から100%病気を壊滅させるための真実の科学的かつ医学的理論と実践を生み出すための崇高な学問が医学なのです。現代の医学はお金儲けのための非科学的な病気つくりの偽医学に堕落しきっていますがあらゆる病気に対してワクチンが出来上がったこの世には原因の不明な治らない病気は何もないのです。

反証可能性を科学的(物理的、化学的)基本条件と見なし、科学と非科学とを分類する基準となるのです。これは二つの点で間違っています。何故ならば反証(はんしょう)とは 相手の主張がうそであることを証拠によって示すことであり、また、その証拠や反対の証拠であります。反証可能性は、「ある言明が観察や実験の結果によって否定あるいは反駁される可能性をもつこと」と説明されるからです。この世に一つ目の間違いはこの世には絶対的な動かしがたい真実はないという観念論になり空想路になってしまいます。二つ目の誤りは「重力の法則」の様な絶対的な物理的な真実は相手の主張がうそであることを証拠によって示すことは不可能であるので反証可能性を科学的基本条件と見なすことは無理なので、「重力の法則」の絶対的な真実は同じ条件である限り誰もが認めざるを得ないからです。を科学と非科学とを分類する基準となるのです。人体の病気は正に生きた化学工場での異常な症状に過ぎないわけですから正しい科学的な医学とは「化学である病気を治せる医学であり生きた化学的な異変である病気を起こす直接的な生きた化学的な原因が明示され、しかもその化学てきな原因を除去すれば治ってしまう証人になる患者が存在している証拠がある医学のことです。」

反証可能性を肯定する科学は、「絶対的」な真を求めず、「漸近的」な真を求め続ける。言い換えるとこの世には絶対的な真実はないという前提条件から生まれる考え方です。これがワクチンと抗生物質以外の免疫を抑える現代の治療医学が100%間違っている医学が金儲け偽医学にだらくしてしまった「反証可能性を肯定する科学」になってしまったからです。「ある医学が観察や実験の結果によって否定あるいは反駁される可能性をもつこと」

と化学の一分野である医学と定義づけてしまったので病気を無限大に増やしてしまう医学をいい続けるので医学は安心して毒薬を作り続けているのです。

医学の世界は「病気を治せる医学」か「病気を治せない医学」しかないのです。生きた化学の一領域である医学を金儲けの手段としている医薬業界が堅持している反証可能性を肯定する立場は「批判的合理主義」、「懐疑主義的批判」などと医者たちは曖昧な言葉を並べて悦に入っていますが大間違いです。このような真実の「批判的合理主義」、「懐疑主義的批判」を前提とした「治療医学」を実践するときにこそ、その病気の原因と完治させる治し方の理論と実践方法を明示して最後はその病気の症状も消滅してしまった化学的医学の証拠となる健康な証人がいることですが現代の間違った医療を受けた患者は病気で苦しむだけの医者の犠牲者で満ち溢れています。残念です。

筋萎縮性側索硬化症(ALS)の薬物療法といえば、リルゾール50mgを1日2回服薬することが推奨されています。なぜ飲めば治るといわないのでしょうか?そもそもリルゾールとはどんな作用を持つ薬なのでしょうか?作用機序は完全には解明されていないのに何故、厚労省は認めるのでしょうか?厚労省は各種in vitro(試験管内で)、in vivo(人体で)の試験において、グルタミン酸遊離阻害、興奮性アミノ酸受容体との非競合的な阻害、電位依存性Na+チャネルの阻害等の作用を有しており、これらが単独あるいは複合して運動経細胞保護作用を発現する」と断言でいないのでしぃうか?グルタミン酸の興奮毒素を押さえる効果があります。服薬することで気管切開や人工呼吸器を利用するまでも期間を2、3カ月遅らせることができます。癌の治せない三大医療と同じで故近藤誠さん曰く死期を伸ばすこともできないどころか早死にするのと同じ間違った医療です。しかも、運動機能や筋力回復といったものはありません。現在、筋萎縮側索硬化症(ALS)の症状を緩和する治療薬は、リルゾールのみとなり、その他の薬剤は現在開発中です。抗ヘルペス剤で簡単に完治できますよ。何人も治しましたよ。だってALSも大脳の運動ニューロンに感染したために運動ニューロンが変性してしまったので随意の運動の命令機能が破壊されたからです。

グルタミン酸が興奮毒素を持っているとは一体どういうことなのでしょう?グルタミン酸とはグルタミン酸は、たんぱく質を構成する20種類のアミノ酸の一種で、うま味成分としても知られています。また、哺乳動物の中枢神経系における主要な興奮性神経伝達物質としても機能し、記憶や学習などの脳機能に重要な役割を果たしています。興奮毒素とは脳虚血などの病的な状況下ではグルタミン酸の濃度が過剰になり、細胞表面にあるグルタミン酸受容体を介して神経細胞死を引き起こすのでグルタミン酸のことを興奮毒素ということがあるのです。また、グルタミン酸の神経刺激が過剰に起こると神経細胞が興奮しすぎることがあります。グルタミン酸の興奮毒性と関連して、統合失調症などの精神疾患に関与していると考えられています。グルタミン酸は、昆布や野菜などに多く含まれている。化学調味料として使用されており、過剰摂取すると神経の興奮や幻覚、手足の痺れなどの症状を引き起こす可能性がある。 ALSの患者も何人も治したのですが神経の興奮や幻覚や手足の痺れを訴えた人は誰もいなかったのですが、不思議です。グルタミン酸は腸内環境を改善し、腸の健康を維持する役割がある。腸内の上皮細胞のエネルギー源として機能し、腸壁の健康を維持するほか、腸内フローラのバランスを保つことで免疫機能の向上も期待できる。グルタミン酸は、サトウキビからとれる糖蜜やでんぷんから発酵法で作られる。腸内フローラとは腸内細菌のことでありとは、ヒトや動物の腸の内部に生息している細菌のこと。ヒトでは、種類は500~1000とも約3万とも言われる。概数についても大腸40兆・小腸1兆、100兆、1000兆と諸説ある。総重量は1.5kg-2kgと推計される。 これらの細菌を全体として腸内細菌叢と総称する。糖蜜は糖分を含んだ液体で、シロップ(syrup)のことです。

遺伝性のALSについて。筋萎縮性側索硬化症(ALS)には遺伝性のものと非遺伝性のものがあり、遺伝性のALSは全体の約10%程度です。非遺伝性のALSの多くは家族歴のない孤発性ALSとされており、両親や叔父、叔母、祖父母など血のつながった親族にALSの患者がいなければ遺伝の心配をする必要はありません。孤発性とは、病気が散発的に起こり、家族には遺伝しないことを意味します。孤発性疾患の例としては、筋萎縮性側索硬化症(ALS)の多くは孤発性で、遺伝的要因と環境要因が複数、複雑に絡んで発症すると考えられています。良性慢性天疱瘡は、両親から遺伝したのではなく、両親の精子や卵子、受精卵の遺伝子にたまたまヘルペスウイルスが感染して変異が生じて発病した患者を孤発例といいます。

多くの神経変性疾患では、大部分の患者が孤発性です。家族性良性慢性天疱瘡(ヘイリー・ヘイリー病)は、常染色体優性(顕性)遺伝を示す先天性皮膚疾患で、生下時には皮膚病変はなく青壮年期に発症することが多い。腋窩・陰股部・頸部・肛囲などの間擦部に小水疱や糜爛、痂皮を形成するが、より広範囲に皮膚病変を形成することもある。通常、予後良好な疾患であるが、夏季に悪化し、紫外線曝露や機械的刺激、二次感染が増悪因子になることがある。病理組織学的には、表皮基底層直上から上層の棘融解が特徴的である。責任遺伝子はATP2C1である。常染色体優性遺伝病の特徴としては、次のようなものがあります。

父親と母親から受け継いだ2つの遺伝子のうち、どちらかに異常があると病気が発症する。

劣性遺伝(潜性遺伝)に比べ、形質が現れやすい。優性、劣性には、優れている、劣っているという意味はない。常染色体優性遺伝病の例としては、ハンチントン病などがあります。ハンチントン病は指定難病に指定されており、舞踏運動などの不随意運動、精神症状、行動異常、認知障害などの症状が特徴です。

10%に見られる遺伝性ALSの原因遺伝子は,optineurin(OPTN)という蛋白をコードしており,この異常により炎症を惹起するサイトカインの合成を促進させる転写因子であるNF-κBの活性化が抑制出来なくなることが分かりました。このNF-κBの機能亢進は弧発性ALSにも見られる可能性があり、このためステロイドなどNF-κBの阻害剤が広くALSの治療薬となりうる可能性が示されました。Optineurin(OPTN)は、遺伝性筋萎縮性側索硬化症(ALS)の原因遺伝子として知られているタンパク質です。OPTNには次のような特徴があります。①NF-κBの活性を抑制する機能がある②リポポリサッカライド刺激などによってリン酸化され、オートファジーに影響を与える③炎症関連因子であるNF-κB、IRF-3の制御に関与する④ALSの変異型では、OPTNの抑制効果が消失することが知られています。

リポポリサッカライド(LPS)とは内毒素とかリポ多糖(Lipopolysaccharide)と訳します。リポポリサッカライド (LPS) は、脂質と多糖から構成される糖脂質で、グラム陰性菌の細胞壁表層に存在するペプチドグリカン層を取り囲む外膜の重要な構成成分です。リピドAと呼ばれる脂質に各種の糖が共有結合しています。なぜLPSを内毒素というのでしょうか?LPSは、グラム陰性菌の細菌が破壊されることで内側から遊離する内毒素(エンドトキシン)の構成成分であるからです。リポポリサッカライド(LPS)の作用には、炎症を悪化させる作用と炎症を抑える作用の両方があります。

炎症を悪化させる作用にはグラム陰性桿菌の菌体成分として、①炎症性サイトカインの放出を促進する作用と②炎症を抑える作用はTLR4に結合することで制御性T細胞(reguratory Tcell)が活性化され、「IL-10」という炎症を抑えるサイトカインを分泌します。「IL-10」とはIL-10の働きには①IFN-γなどの炎症性サイトカインの産生を抑制する②樹状細胞の抗原提示能を低下させる③マクロファージのTh1サイトカイン、MHCクラスII抗原、および補助刺激分子の発現をダウンレギュレートする。

IL-10は、ヘルパーT(Th)細胞、マクロファージ、単球、B細胞など、さまざまな免疫細胞によって産生されます。特に、ヒトでは主に2型ヘルパーT細胞(Th2細胞)から産生されます。

IL-10は、全身性エリテマトーデス(SLE)などの自己免疫疾患や、さまざまな炎症性疾患の活動性の指標として注目されています。また、TR細胞機能を評価する指標としても用いられています。

リポポリサッカライド(LPS)のその他の作用については免疫細胞を活性化し、免疫力を高める、傷の治りを早める、肌荒れを改善する。LPSは、大腸菌やサルモネラ菌などのグラム陰性菌の細胞壁を構成する成分で、日本語では“リポ多糖”とも呼ばれます。また、LPSが様々な毒性を示す生 物活性を有することから、内毒素(=エンドトキシン)とも呼ばれます。

炎症を悪化させる効果
グラム陰性桿菌の菌体成分として炎症性サイトカインの放出を促進する

リポポリサッカライド(LPS)の炎症を抑える効果については、TLR4に結合することで制御性T細胞を活性化し、炎症を抑えるサイトカイン(IL-10)を分泌する。LPSは、細菌が破壊されることで遊離する内毒素(エンドトキシン)の構成成分です。体内に侵入したグラム陰性菌の死滅や破壊により、遊離したリポ多糖のリピッドA部分が免疫反応を過剰に亢進し、重要臓器の機能不全を引き起こす可能性があるといわれますが免疫が自分の重要臓器を攻撃することは無いのでグラム陰性桿菌が増えすぎたためです。リピッドA部分とは何でしょうか?リピッドA(Lipid A)は、グラム陰性菌の外膜に存在するリポ多糖(LPS)の脂質部分です。リピッドAは外膜に埋もれるような形で膜構造を形成しており、コアと呼ばれるオリゴ糖領域を介して多糖鎖が伸長しています。リピッドAは、菌の種類によって少しずつ構造が異なっています。また、Toll like receptor-4はリピッドAを認識しますが、その認識機構の詳細は不明です。リポ多糖は、大腸菌やサルモネラ菌などのグラム陰性菌の細胞壁を構成する成分で、糖脂質の一種です。LPSは様々な毒性を示す生物活性を有することから、内毒素(エンドトキシン)とも呼ばれます。

一方、LPSは、免疫細胞「マクロファージ」の働きを高め、免疫力を上げることが分かっています。免疫力が上がることで、感染症や生活習慣病の予防、アンチエイジング効果、薬に頼らざるを得なかった病気の改善などの効果が期待できます。また、LPSは皮膚の表面にあるケラチノサイトにアプローチして、「皮膚のバリア機能」の効果を高めるため、肌荒れを防いだり、炎症を改善したりする効果もあります。

ほとんどのALSの病気の原因は,ヘルペスウイルスが中枢の大脳の運動ニューロンに感染したためです。現在のところ間違った1番有力な説は,脳の興奮性神経伝達物質であるグルタミン酸が過剰に働いて神経細胞を痛めているという説はすでに述べました。実際,この説に従ったリルテックという薬がこの病気の進行をわずかに阻止できるようですと言われていますが間違いです。

遺伝性ALSの原因遺伝子は,optineurin(OPTN)という蛋白をコードしており,この異常により炎症を惹起するサイトカインの合成を促進させる転写因子であるNF-κBの活性化が抑制出来なくなることもすでに述べました。このNF-κBの機能亢進は弧発性(非遺伝性)ALSにも見られる可能性が示され、このためステロイドなどNF-κBの阻害剤が遺伝性でも弧発性(非遺伝性)でも広くALSの治療薬となりうる可能性が示されましたがステロイドはALSの原因であるヘルペスを増やすので絶対使用してはいけません。

NF-κBとは何でしょうか?

NF-κB(エヌエフ・カッパー・ビー、核内因子κB、nuclear factor-kappa Bの略がNF-κB)は転写因子として働くタンパク質複合体である。NF-κBの名前の由来を説明しましょう。まずNF はnuclear factor の頭文字で意味は「核」の中にある「因子」で核内で働くタンパク質という意味です。

κB の「B」はBリンパ球の「B」で、κはBリンパ球が作る抗体(免疫グロブリン)の構成タンパク質であるκ軽鎖であるκ鎖なのです。転写因子であるNF-κBというタンパク質はBリンパ球免疫グロブリン(抗体)遺伝子エンハンサー領域に結合するタンパク質として発見されたのですが、高等生物に限らずショウジョウバエウニなどの無脊椎動物の細胞においてもNF-κBが発現しているのです。

①NF-κB(エヌ・エフ・カッパー・ビー)は、細胞質に存在する転写因子で、病原体の感染や紫外線照射などによって活性化されます。NF-κBが活性化されると、核内に移動して炎症反応に必要な遺伝子を活性化させ、炎症反応を誘導します。また、免疫応答や細胞の増殖・生存、アポトーシスなど多くの生命現象にも関連しています。NFはNuclear Factorの略で、核内で働くタンパク質という意味です。

紫外線照射とは、波長域が100nm~280nmの深紫外線(UV-C)を照射して、細菌やウイルスなどの微生物を殺菌する技術です。紫外線照射装置は、医療器具の滅菌や食品安全の確保などに利用されています。

紫外線照射による殺菌の仕組みは次のとおりです。紫外線は細菌やウイルスのDNAやRNAに吸収され、これらの病原体のDNAの遺伝コードが破壊され増殖が正常にできなくなり、死滅する。化学薬品を使用しないため、環境にやさしい方法です。紫外線に対する耐性菌は存在しない。紫外線は地表に届く光の中で最も波長の短いものです。紫外線という名は「紫」の外側にあって目に見えない可視光線よりも波長が短く目には見えない輻射線です。輻射線とは一転からまわりへ放射することです。ません。波長が長い順にUVA、UVB、UVCとなっています。可視光線の「紫」の横にあるUVA(紫外線A波)315~400nm。UVB(紫外線B波)280~315nm。UVC(紫外線C波)200~280nm。

紫外線A波と紫外線B波は地上に届き、肌に悪影響を及ぼします。

紫外線A波は波長が長く、窓ガラスや雲を通過して肌の奥深くまで到達します。コラーゲンを変性させ、しわやたるみの原因となります。紫外線B波は肌表面に強く作用し、赤く炎症を起こしたり、シミやそばかす、乾燥の原因となります。

紫外線C波はオゾン層によって吸収されるため、地上には届きません。

NF-κBが活性化される仕組みと順序は

  1. (セリンスレオニンタンパク質キナーゼ)が転写因子NFκB複合体の阻害剤であるIκB(inhibitor of NF-κB)タンパク質をリン酸化する。IKKβの英語はinhibitor of nuclear factor kappa-B kinase subunit beta です。
  2. IκB (inhibitor of NF-κB)タンパク質のリン酸化によりユビキチン化経路を通じて分解が誘発され、NFκB複合体が活性化される。
  3. 活性化したNF-κB/Rel複合体は、翻訳後修飾(リン酸化、アセチル化、糖鎖修飾)によってさらに活性化されて核内に移行する。NF-κB/Rel複合体についてNF-κB/Relは、転写因子として機能するタンパク質複合体で、炎症や細胞増殖、細胞の生存などに関わる遺伝子の制御に関わっています。NF-κB/Relは、RelA(p65)、RelB、c-Rel、NF-κB1(p105/p50)、NF-κB2(p100/p52)の5種類のタンパク質で構成されており、これらがホモダイマーまたはヘテロダイマーを形成して機能します。これらのタンパク質は、N末端側にDNAとの結合や2量体形成に関わるRelホモロジー・ドメイン(RHD)と呼ばれる領域を共通して持っています。NF-κB/Relは、通常は阻害分子と結合して不活型として細胞質内に存在していますが、IL-1やTNFαなどのサイトカイン刺激によって阻害分子が分解されると活性化されます。Toll様受容体が認識する病原体成分などの刺激によっても活性化され、炎症性サイトカインなどの発現を亢進させることで、炎症反応の誘導に中心的役割を果たします。

NF-κBはヘルペスウイルスや細菌などの病原体やサイトカイン紫外線等の刺激により活性化される。NF-κBは免疫反応において中心的役割を果たす転写因子の一つであり、急性および慢性炎症反応や細胞増殖、アポトーシスなどの数多くの生理現象に関与している。ヘルペスウイルスによって活性化されたNF-κBはクローン病関節リウマチなどの炎症性疾患をはじめとし、敗血症ショックが起こるのは間違った免疫を抑えすぎる医療をやりすぎたためにヘルペスウイルスなどが増えすぎたためなのです。特に悪性腫瘍では多くの場合NF-κBの恒常的活性化が認められるのは悪性腫瘍の原因は増えすぎたヘルペスウイルスが癌関連遺伝子を癌化させたからです。すべての悪性腫瘍はヘルペスが起こしたのです。癌で死ぬのはヘルペスにあらゆる栄養素を奪われてしまった餓死寸前の癌細胞ではなくて無限大に増えたヘルペスが癌細胞や正常細胞が飢餓状態になって細胞が崩壊脱落してしまって人である個体を維持できなくなってしてしまって人は悪液質で死んでいくのです。

さらにNF-κBはサイトメガロウイルス (CMV) やヒト免疫不全ウイルス (HIV) の増殖にも関与しているといわれるのはまず代表的な癌ウイルスであるサイトメガロウイルス (CMV)を殺そうとする自然免疫系の代表であるNF-κBは関与しているどころか免疫はヘルペスを殺すことができないのです。次にヒト免疫不全ウイルス (HIV)は好んでヘルパーT細胞(Th)に特異的に感染するので適応免疫は100%無力になるのでヘルペスは増えるばかりとなるからです。それを補うように自然免疫系の代表であるNF-κが活躍するのですが潜伏感染し続けるのでヘルペスを殺し切ることはできないので最後はがんで人は死んでいくのです。敗血症とは、細菌、ウイルス、真菌が体内に入って全身に回り、体の中にある臓器が十分に機能しない状態(臓器不全)です。敗血症は、感染症によって増殖した細菌やウイルス、真菌(カビ)などの微生物が体に炎症を起こし、臓器に障害を引き起こす重篤な病態ですが主な症状は次のとおりです。悪寒、ふるえ、発熱(高熱になることが多い)②発汗③心拍数や呼吸数の増加④血圧低下⑤排尿困難⑥意識障害⑦皮膚が冷たく湿った状態⑧息が切れ脈が早い。

敗血症は、乳幼児や65歳以上の高齢者、抗がん剤治療薬中などによって免疫が低下している方がかかりやすいのです。また、肺の感染症(肺炎)、尿路感染症(腎臓)、皮膚および腸管の感染で敗血症になりやすいのです。敗血症は人から人へ感染することはありませんが、敗血症の原因となる感染症はうつることもあります。

治療法としては、細菌感染であれば適切な抗菌薬や抗ヘルペス薬の投与が基本となります。敗血症が原因で起こる血圧低下などの循環不全を来たすと、ICUでの治療が必要になる場合も多く、治療期間は長くなります。敗血症のうち、点滴等の適切な治療をしても臓器の酸素欠乏状態が改善しなくて危険な状態を敗血性ショックと言います。敗血症、敗血症性ショックは医学が発展した現在でも死亡率が非常に高い疾患です。

NF-κBファミリーとIκB ファミリーは何でしょうか?NF-κB の活性化とシグナル伝達とは何でしょうか?

免疫反応において中心的役割を果たす転写因子であるNF-κB(NF カッパ B)の活性化とシグナル伝達における 2 つの経路、古典的経路および非古典的経路について説明します。。

NF-κB ファミリーと IκB ファミリーについてはNF-κB(NF カッパ B)は転写因子として働くタンパク質複合体で、構成するタンパク質(NF-κB ファミリー)は、哺乳類では p50、p52、p65(RelA)、c-Rel、RelB の 5 種類が知られています。これらタンパク質の N 末端側にはおよそ 300 アミノ酸残基の Rel ホモロジー・ドメイン(RHD)と呼ばれる DNA 結合/二量体形成ドメインが、共通して存在します。この RHD を介して、それぞれのタンパク質がホモダイマーまたはヘテロダイマーを形成することによって、発現を調節するターゲット遺伝子のプロモーターやエンハンサー領域に結合し、転写因子として働きます。

ホモロジードメイン(RHD)とは何でしょうか?タンパク質のN末端側にあるDNA結合ドメインや二量体形成ドメインで、Relホモロジー・ドメインとも呼ばれます。ホモロジー(homology)とは、 異種の生物間に成り立つ形態的に等しい構造関係。タンパク質のドメインとは、タンパク質が一定の大きさのかたまりに分割されたもので、アミノ酸残基約150個程度で構成されています。大きなタンパク質では複数のドメインがつながった構造をしており、各ドメインには固有の機能がある場合が多いです。タンパク質ドメインとはタンパク質ドメインは、タンパク質の配列、構造の一部で他の部分とは独立に進化し、機能を持った存在である。それぞれのドメインはコンパクトな三次元構造を作り、独立に折り畳まれ、安定化されることが多い。多くのタンパク質がいくつかのドメインより成り立ち、1つのドメインは進化的に関連した多くのタンパク質の中に現れる。

RelA、c-Rel、RelB の C 末端側には転写活性化ドメイン(Transcriptional activation domain略して TAD)が存在し、その働きによりターゲット遺伝子の転写を誘導します。一方 p50 と p52 には TAD(Transcriptional activation domain略して TAD) が存在せず、p50 と p52 それぞれからなるホモダイマー(同じ蛋白から成り立った二量体)や、p50 と p52 からなるヘテロダイマー(異なった蛋白から成り立った二量体)は、ターゲット(標的)遺伝子の転写を抑制します。ただし p50 と p52 は、TAD(転写活性化ドメイン) を有する RelA、c-Rel、RelB や関連転写コアクチベーター Bcl-3 とヘテロダイマーを形成すると(例:p52/RelB)、ターゲット遺伝子の転写を活性化できるようになります。また p50 は前駆体 p105 として、p52 は前駆体 p100 としてそれぞれ産生され、プロテアソームによって限定分解されることにより、成熟体になるのです。

通常の状態では NF-κB ダイマーは細胞質に存在する IκB(インヒビター・オブ・κBの日本訳は「カッパBの阻害蛋白質」) タンパク質と結合し、不活化されています。IκB ファミリーに属するタンパク質には IκBα、IκBβ、Bcl-3、IκBε、IκBγ そして p52 の前駆体である p100、p50 の前駆体である p105 の、計 7 種類が同定されています。κB(kappa B)とは、転写因子NF-κB(nuclear factor kappa B)の命名に由来する言葉で、次のような意味があります。

NFはNuclear Factorの略で、核内で働くタンパク質を意味します。κは抗体(免疫グロブリン)の構成タンパク質であるκ軽鎖を意味します。Bは抗体を作るB細胞を意味します。

NF-κBは、サイトカインや病原体の攻撃によるストレスなどの刺激に対する細胞の応答に関与する転写因子で、免疫応答や細胞増殖・生存、アポトーシスなど多くの生命現象に関連しています。

NF-κBは、未刺激の細胞では細胞質に存在しており、刺激によって核に移行することで活性化されます。活性化されたNF-κBは、炎症性サイトカインなどの発現を亢進させることで、炎症反応の誘導に中心的役割を果たします。一方、多くののがん細胞において悪性化と共に恒常的な活性化が見られるのは癌細胞には正常な細胞を癌化させたヘルペスが満載されているので、癌が大きくなればなるほどヘルペスが増えていくのでヘルペスウイルスと戦うための自然免疫が起こす炎症反応の誘導に中心的役割を果たしているNF-κBは癌の悪性化とともに増えていくのです。癌の悪性化の因子と言われるのは大間違いなのです。ヘルペスが人類に残された最後の敵であることを知らない無知極まりのない医学会、免疫学会は消滅すべきなのですが金力と権力と権威の三大宝刀を持っていますからどうにもなりません。癌なんか何ひとつも怖くないのです。恐るべきは殺し切れないかつワクチンが作れないヘルペスウイルスなのです。!!!!!!!

NF-κB の活性化については不活化 NF-κB を活性化へと導くシグナル伝達には、古典的(Canonical)と非古典的(Non-canonical)の二種類の経路が知られています。これら二種類の経路に共通する制御機構は、IκB(κB阻害タンパク質)をリン酸化する酵素 IκB キナーゼ(IKK)複合体の活性化です。IKKとは何でしょうか?転写因子NF-κBは抑制因子IκBと結合しているが,炎症性サイトカインなどの刺激で活性化したIKK(IKKα,IKKβ複合体)がIκBをリン酸化することで,この抑制が解除されて活性化する.

古典的経路を刺激するシグナルは、Toll 様受容体(Toll-like receptor; TLR)スーパーファミリーへのリガンド(LPS など)の結合やTNF 受容体へのリガンド(TNF-α)の結合です。これらにより受容体の細胞内ドメインに TRAF などのアダプター・タンパク質がリクルートされます。さらにこのアダプターが IKK 複合体をリクルートします。古典的経路における IKK 複合体は IKKα と IKKβ から成るホモダイマーあるいはヘテロダイマーと、スカフォールド・タンパク質である NEMO(NF-κB essential modulator)から構成されます。

NF-κB ダイマーに結合している IκB は、IKK 複合体によってリン酸化されることを引き金に、プロテアソーム系によって分解されます。IκB が分解されて活性化された NF-κB ダイマーは核局在シグナル配列(NLS)が露出し、核内への移行が可能になります。そして核内へ移行した NF-κB が様々なターゲット遺伝子の発現を誘導します。

NF-kB canonical signaling pathway

図1. 古典的経路 受容体にリガンドが結合し活性化されると、IKK 複合体が活性化され、IκB をリン酸化してプロテアソームによる IκB の分解を導く。IκB が外れた NF-κB ダイマーは核へ移行し、ターゲット遺伝子の発現を誘導する。

非古典的経路は、B 細胞や T 細胞を作り出すためのリンパ器官の発生において機能しています。この経路を刺激するものとしては、リンフォトキシン β(Lymphotoxin B)や BAFF(B cell activating factor)などが知られています。細胞表面受容体にリガンドが結合すると、NIK(NF-κB inducing kinase)が活性化され、IKK 複合体をリン酸化します。この経路における IKK 複合体は IKKα のホモダイマーであり、NEMO は含みません。

リン酸化され活性化した IKK 複合体は p100/RelB 複合体の p100(IκB ドメイン)をリン酸化し、これが引き金となって p100/RelB 複合体は限定分解を受け、活性型の p52/RelB 複合体となります。この複合体が核へ移行し、様々なターゲット遺伝子の発現を誘導します。

NF-kB non-canonical signaling pathway

図2. 非古典的経路 受容体にリガンドが結合し活性化されると、NIK の活性化、IKK 複合体の活性化を経て、限定分解により p100/RelB 複合体が p52/RelB となる。p52/RelB は核へ移行し、ターゲット遺伝子の発現を誘導する。

古典経路、非古典経路いずれの場合においても、NF-κB の活性化により IκBα 遺伝子の発現も促され、ネガティブ・フィードバックがかかります。したがって、NF-κB の活性化シグナルが持続的でないのであれば、このシグナリングは終息へと向かいます。

二量体型転写因子(transcription factor略してTF)の核内因子κB(NF-κB)ファミリーのメンバーは、免疫応答、炎症、細胞生存、癌に関与する多くの遺伝子の発現を制御する。転写因子には、構造的に類似した因子同士で二量体を形成し機能するものも多くありこれを二量体型転写因子と呼びます。転写因子と二量体形成の関係については、同じ分子同士が結合したものをホモ二量体、異なる分子が結合したものをヘテロ二量体と呼びます。NF-κB TFは、サイトカイン、感染性物質、放射線誘導性のDNA二重鎖切断を含む様々な刺激に応答して急速に活性化される。刺激を受けていない細胞では、一部のNF-κB TFは、阻害性IκBタンパク質と結合することで、細胞質内で隔離されている。活性化により、IκBタンパク質がリン酸化され、続いてユビキチン結合酵素により認識される。その結果起こるIκBタンパク質のプロテアソーム分解により、IκBに結合したNF-κB TFが解放され、NF-κB TFが核に移動することで標的遺伝子の発現が誘導される。高度に配列が類似した2つのタンパク質キナーゼIKKαおよびIKKβは、IκBタンパク質のリン酸化を媒介し、NF-κB活性化をもたらす大部分のシグナル伝達経路の集合点となっている。細胞内のIKKαおよびIKKβ分子の大部分は、IKKγまたはNEMOと呼ばれる調節サブユニットも含むIKK複合体の一部をなす。IKKαとIKKβは、配列が極めて似ているにも関わらず、基質特異性と制御様式が異なるため、大きく異なる機能をもつ。IKKβ(およびIKKγ)は、腫瘍壊死因子α(TNFα)やリポ多糖(LPS)により始動されるNF-κB活性化といった、炎症誘発性シグナル伝達カスケードによる急速なNF-κB活性化に必須である。対照的に、IKKαは、TNFファミリーのサブセットに応答した特定の形のNF-κBの活性化において機能し、IKKβに誘導されたNF-κB活性化を弱める働きもする可能性がある。さらに、IKKαはケラチノサイト分化に関与しているが、この機能はキナーゼ活性と無関係である。数年前、IKKαおよびIKKβと構造的類似性を示す2つのタンパク質が同定され、1つはIKKεまたはIKK-iと呼ばれ、もう1つはTBK1(TANK結合キナーゼ)、NAK(NF-κB活性化キナーゼ)、またはT2K(TRAF2会合キナーゼ)と様々に名付けられた。これらのタンパク質キナーゼは、I型インターフェロン(IFN-I)の誘導に鍵となる役割を果たすTFであるインターフェロン制御因子3(IRF3)およびIRF7の活性化に重要である。IRFとは総合すると、IKKおよびIKK関連キナーゼは、宿主の防御システムを活性化する手段である。インターフェロン制御因子3(IRF3)およびIRF7とはIRF3は、ウイルス感染時にI型インターフェロン(IFN)の制御に必須な転写因子です。多くの細胞や組織で常に発現しており、生体がウイルスや細菌などの病原体の侵入を感知すると活性化されます。IRF3とIRF7は、自然免疫応答において重要な役割を果たす転写因子です。IRF3とIRF7の活性化はリン酸化イベントによって制御され、ホモダイマーを形成して転写活性化が起こります。IRF3とIRF7は、細胞に侵入した病原体を認識して活性化することでインターフェロンの産生を促す、自然免疫応答において重要な転写因子です。

IRFとはlnterferon regulatory factorの英語の略であり訳してインターフェロン制御因子となります。 

IRF3とIRF7の特徴は細胞に侵入したヘルペスウイルスなどの病原体を認識して活性化することでインターフェロンの産生を促す。活性化の制御はフォスフォリレーションイベント(phosphorylation events訳して「リン酸化の出来事」)でリン酸化するかしないかによって制御されているのです。

インターフェロン(IFN)とは抗ウイルス作用、とりわけ抗ヘルペスウイルス作用を有するサイトカインで、I型からIII型の3つに分類されます。インターフェロン(IFN)には、I型、II型、III型の3つの種類があり、それぞれ異なる働きがあります。

I型インターフェロンはI型インターフェロンαとI型インターフェロンβの二つがあり 主に抗ヘルペスウイルス作用を発揮し、真核生物翻訳開始因子2a(eIF-2a)を不活性化することでウイルスタンパク質の合成を阻害します。また、RNase Lを活性化して細胞質内のssRNAを切断し、ウイルス複製をさらに阻害します。ヘルペスが感染した細胞を自殺させます。eIF-2a とは遺伝子記号 EIF2A で 正式名称 eukaryotic translation initiation factor 2A で日本語で、真核生物翻訳開始因子2aと訳し 通称 CDA02; EIF-2A; MST089; MSTP004; MSTP089 となります。ssRNAとは一本鎖陽方向鎖RNAウイルス( Positive-sense single-stranded RNA virus)または(+)ssRNAウイルスは、遺伝物質として+鎖の一本鎖RNAを用いるRNAウイルスである。「+鎖」の意味はRNAポリメラーゼをも持っている一本鎖RNA遺伝物質です。ssRNAとは一本鎖陽方向鎖RNAウイルスのことであり一本鎖陽方向鎖RNAウイルスとは一本鎖陽方向鎖RNAウイルスは、ウイルスゲノムRNAがそのまま翻訳されてウイルスタンパク質が作られるウイルスです。

新型コロナウイルスは、プラス鎖一本鎖のRNAをウイルスゲノムとして有するエンベロープウイルスの一種です。ウイルスにはDNA(二本鎖)を持っているものとRNA(一本鎖)しか持っていないものがあります。RNAウイルスは一般的にDNAウイルスよりも変異しやすいのです。また、RNAからDNAへの変換を行うウイルスはレトロウイルスと呼ばれ、逆転写というメカニズムを使用します。レトロウイルスはRNAゲノムの二本鎖DNAコピー(プロウイルス)を作製し、それが宿主細胞のゲノムに挿入されます。

II型インターフェロン(IFN-γ)とは 自然免疫応答における役割は少なく、適応免疫の活性化が主な役割です。癌細胞増殖抑制やNK細胞の活性化など、がんに対する自然免疫反応に重要な働きをします。

III型インターフェロン(IFN-λ)は 抗ウイルス作用を発揮します。

インターフェロンは、免疫系や炎症の調節に作用する薬剤で、肝炎ウイルスの増殖を抑える効果があります。B型肝炎の場合は約3割、C型肝炎の場合は約5~9割の人が治療効果を期待できます。インターフェロンは特にヘルペスウイルス感染によって一過性に分泌され、周囲の細胞に働きかけて強力な抗ウイルス活性をもたらします。

I型インターフェロンは前述したようにI型インターフェロンαとI型インターフェロンβの二つがありIFN-αは有毛細胞白血病の治療に使用されて効果を上げているのは有毛細胞白血病もヘルペスウイルスによる癌であるからです。IFN-βは多発性硬化症の進行を遅らせる治療薬として使用されて完治も可能になっています。有毛細胞白血病とはヘアリーセル白血病は、骨髄においてB細胞やリンパ球が異常に分裂して機能が低下するがんの一種です。顕微鏡で観察すると、毛深く不健康なリンパ球が確認できます。中年の人によく見られ、ほとんどが男性です。血液や骨髄中に異常なBリンパ球が存在します。ヘアリーセル(有毛細胞)白血病の治療薬にはプリン代謝拮抗剤であるクラドリビンがあります。

プリン代謝拮抗剤とはプリン代謝拮抗薬は、DNAを構成するプリンを代謝拮抗することで細胞の成長や分裂を停止させる抗腫瘍薬です。

何故プリン代謝拮抗剤は癌に効くのですか?がん細胞は無秩序に増殖を繰り返し、正常な細胞を障害し組織を壊したり、転移を行うことで本来がんのかたまりがない組織でも増殖する。細胞の増殖には遺伝情報が刻まれたDNAの複製が必要となる。プリン塩基の合成を阻害する。DNA合成に必要な酵素(DNAポリメラーゼ)を阻害する。しかし正常細胞もプリン代謝が必要ですから様々な副作用が出るのです。プリン代謝拮抗薬の副作用としては、吐き気や嘔吐、食欲不振、下痢、口内炎などが挙げられます。

多発性硬化症とは多発性硬化症は脱髄疾患と呼ばれる自己免疫性神経疾患の一種といわれていますがウソの病気です。この世には自己免疫疾患はありませんので実はヘルペスが原因でヘルペスが髄鞘の細胞に感染して髄鞘の細胞が崩壊脱落して脱髄が起こるのです。

脱髄というのは脳や脊髄、視神経といった神経系の神経線維を包む「さや」(髄鞘)の部分に対するヘルペスによる炎症のことを言いますが、本来は病原体を攻撃する役割を担う免疫系が自分自身の髄鞘に炎症を引き起こす疾患が多発性硬化症であるのは嘘です。何故ならば免疫は絶対に自己の細胞を攻撃することはできないのです。自己免疫疾患は存在しないについてはここを読んでください。脳や脊髄、視神経といった神経系の神経線維を包む「さや」(髄鞘)の部分は中枢神経脳には無限大ありますから多発性硬化症の多発性とは病変分布の多発性、硬化症というのはヘルペスが炎症を起こした脳などの組織がヘルペスウイルスにより神経細胞が崩壊してしまい組織が繊維化した後、病理解剖すると瘢痕化して硬くなった状態を指していますが、病変の分布(空間的多発性)だけでなく再発緩解といった時間的多発性もこの疾患の特徴です。日本では人口10万人当たり8~9人と比較的稀な病気ですが、全国に12000人ほどの患者がいるとされています。脳は様々な機能を担っているため、視力障害、運動麻痺、感覚障害など多発性硬化症の症状は実に多彩なのです。

IRF3とIRF7について詳しく説明しましょう。すでに述べたようにIRFとは「lnterferon regulatory factor」で訳して「インターフェロン制御因子」となります。IRFが働くには脱アセチル化酵素であるSIRT1による脱アセチル化が必要なのです。SIRT1によるDNA結合ドメインの特定のリシン残基の脱アセチル化は、IRF3とIRF7の液-液相分離とI型インターフェロンの転写活性化に必要です。液‒液相分離(liquid‒liquid phase separation 略してLLPS)とは濃度の異なる2種 類の水溶液が水と油のように分離する現象である.SIRT1とはSIRT1(サーティワン)は、細胞内の核と細胞質に存在する脱アセチル化酵素で、老化遅延や寿命延長に関与する生体機能の調節を行っています。

SIRT1の主な機能は

①炎症反応の抑制。炎症反応を引き起こす転写因子NF-κBのp65サブユニットの脱アセチル化によってNF-κB活性を減弱させ、炎症を抑制する。②糖や脂肪の代謝。血糖値を下げるインスリンの分泌を促し、糖や脂肪の代謝を改善する。③骨芽細胞分化の促進。骨では骨芽細胞分化を促進し、破骨細胞分化を抑制する。

SIRT1は、ヒストン・転写因子・酵素を脱アセチル化して活性制御することで、抗老化に重要な役割を果たしていると考えられています。④ウイルスによる抑制。ICP0はIRF3やIRF7の活性化を抑制することで、IFN-βの産生を抑制する。⑤Vaccinia virus E3L proteinによる抑制。Vaccinia virus E3L proteinは、IRF3とIRF7のリン酸化を抑制する効果があります。Vaccinia virus とはワクシニアウイルス(vaccinia virus)は、かつて痘瘡(天然痘)ワクチンとして用いられたウイルスで、ポックスウイルス科に分類され、二本鎖DNAをゲノムとして持っています。最大の粒子を持つウイルスであり、粒子中には、転写複製に関与する各種の酵素を持ち、またゲノム上にもこれらタンパク質の多くをコードする遺伝子がそろっています。痘瘡(天然痘)とは天然痘は、強い伝播力と高い死亡率、命を取り留めても顔や体に跡が残ることから古くから恐れられてきました。江戸時代には「美目定めの病」と言われ、忌み嫌われていた記録もあります。WHOは1980年5月に天然痘の世界根絶宣言を行い、これまでに世界中で天然痘患者の発生はありません。天然痘のウイルスの根絶には、次の三つの要因が挙げられます。①1796年にイギリスの医師ジェンナーが開発した牛痘法が世界に広まって、天然痘にかかる人が減った。②感染してから症状が出るまでの潜伏期間中に他人に感染させることがないので症状が出ている人と接触しなければ天然痘にかからない。③ウイルスに感染したのに症状が出ない不顕性感染(無症状感染)がないので症状が出たら人に会わなければ天然痘は他人にうつらない。の三つです。

不顕性感染とは、無症状感染とも言う。感染が成立していながら臨床的に確認しうる症状を示さない感染様式のことを示す。不顕性感染と顕性感染は連続的であり、病原体により不顕性感染の方が一般的であり、発症に至ることの方が稀であるものも少なくないのです。

転写因子とは、遺伝子の発現を制御するタンパク質で、ゲノムDNA上の特定の配列に結合することで、近傍の遺伝子のmRNAの発現を開始・停止したり、その量を増加や減少させたりします。

一方、インターフェロン(IFN)は哺乳動物におけるサイトカインファミリーの一種で、抗ウイルス作用を有するサイトカインとして極めて重要です。とくにヘルペスウイルス感染を抑制する因子として同定されましたが、増殖抑制や免疫調節など、他の多くの活性を示すことはすでに述べました。

二量体型転写因子(transcription factor略してTF)の一種である核内因子κB(NF-κB)ファミリーは、免疫応答や炎症、細胞生存、がんに関わる免疫の遺伝子の発現を高めています。

転写因子(transcription factor略してTF)は、遺伝子の発現を制御するタンパク質で、ゲノムDNA上の特定の配列に結合して、近傍の遺伝子のmRNAの発現を開始・停止したり、その量を増加や減少させたりします。

転写因子には、真核生物の転写に必要とされる基本転写因子(TFIIB、TFIID、TFIIE、TFIIF、TFIIH)などがあります。TFはtranscription factorで転写因子です。また、転写因子とメディエーター(伝達物質)というタンパク質複合体が結合して、遺伝子のプロモーター配列に転写装置を引き寄せる、あるいは結合を阻害することもあります。

転写因子関連用語をまとめましょう。

  1. 転写 とは RNAポリメラーゼによってDNA をmRNAにコピーすること
  2. 因子とは 特定の生化学反応や身体過程に係わる物質。例えばタンパク質など
  3. 転写制御とは RNAポリメラーゼのDNAへの結合を促進あるいは阻害して、遺伝子転写のレートを調節すること
  4. 活性化 または 促進 とは 遺伝子転写レートを上昇させること
  5. 抑制 とは 遺伝子転写レートを下降させること
  6. 補助活性化因子 またはコアクチベーターとは 転写因子と共役して働き、遺伝子転写レートを上昇させるタンパク質
  7. 補助抑制因子 またはコリプレッサーとは 転写因子と共役して働き、遺伝子転写レートを下降させるタンパク質

今日はここまで!次回を乞うご期待!!

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