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アシクロビルはどのようにヘルペスウイルスを増殖させないのか?またなぜ副作用が無いのか?更新2022.6.21

投稿日:2022年6月21日 更新日:

別のアシクロビルの論文はここを読み直してください。
アシクロビル作用機序は、ヘルペス群ウイルス感染細胞内でウイルス誘導のチミジンキナーゼによりアシクロビル一リン酸誘導体に変換された後、ウイルス感染細胞内酵素により、リン酸化されアシクロビル三リン酸まで変換される。アシクロビル三リン酸がウイルスのDNAに取り込まれ、DNA鎖の伸長を阻害する。アシクロビルは、ウイルス感染細胞のみに選択毒性を示す。

もう少し詳しく説明しますとアシクロビル(アクリルプリンヌクレオシドアナログ)は、単純ヘルペスウイルス(HSV)、タイプ1および2、水痘帯状疱疹ウイルスの非常に強力な阻害剤であり、通常の宿主細胞に対する毒性は非常に低くなっています。この選択性は、アシクロビルを一リン酸(acyclo-GMP)にリン酸化できるウイルスチミジンキナーゼをコードするherpesウイルスの能力によるものです。この機能は、感染していない細胞には本質的にありません。アシクロビル一リン酸(acyclo-GMP)は、その後、細胞酵素によってアシクロビル三リン酸(acyclo-GTP)に変換されます。アシクロビルが培地から除去された後、(アシクロビル三リン酸)アシクロGTPはHSV感染細胞に何時間も持続します。 HSV感染細胞で形成されるアシクロGTPの量は、非感染Vero細胞よりも40〜100倍多くなります。アシクロ-GTPは、細胞性ポリメラーゼよりもウイルスDNAポリメラーゼのより強力な阻害剤として機能します。 HSV-1およびHSV-2のDNAポリメラーゼは、基質としてアシクロGTPも使用し、細胞酵素よりもはるかに大きな範囲でアシクロGMPをDNAプライマーテンプレートに組み込みます。ウイルスDNAポリメラーゼは、アシクロGMPで終了するテンプレートに強く結合し、それによって不活性化されます。

もう少し易しく説明するとHerpesを増えないようにする抗ヘルペス剤であるアシクロビルは核酸のプリン体であるグアニンのヌクレオシドのグアノシンに類似しています。何故、核酸類似体が抗ヘルペス剤になれるのでしょうか?それはヘルペスが増殖するためには核酸が必要であり、偽の核酸である核酸アナログ(核酸類似体)を投与すると間違って真実の核酸だと思いこみ、自分のDNAに取り込んでしまうのでDNAの鎖が伸びなくなってしまうからです。そもそもアシクロビルは不活性型のプロドラッグであります。プロドラッグとは、投与されると生体による代謝作用を受けて活性代謝物つまり活性型へと変化し、薬効を示すのです。アシクロビルはまずプロドラッグとして投与され体内に吸収され最後は活性型である三リン酸化物になるのです。アシクロビルが不活性型からどのように活性型に変換されるかを説明しましょう。
抗ヘルペス剤のアシクロビルの作用過程は大きく三段階に分けられます。

体内に取り込まれたアシクロビルはまず1)herpesウイルスがもっているチミジンキナーゼ(TK)という酵素によってアシクロビル一リン酸化物になります。感染細胞の持つ細胞性チミジンキナーゼは細胞のDNA複製周期の特定の段階でしか産生されませんがウイルスのチミジンキナーゼは常にできるのでアシクロビル一リン酸化物は簡単に産生できます。次に2)ウイルス感染細胞自身が持っているリン酸化酵素によってアシクロビル三リン酸化物になります。最後に3)このアシクロビル三リン酸化物はヘルペスウイルスが持っているDNAポリメラーゼによってDNA鎖にとりこまれてしまうとウイルスの遺伝子であるDNAの複製が途中で停止してしまうので、ウイルスは増殖できなくなるのです。
1)2)3)のそれぞれの過程を以下にもっと詳しく説明します。1)についてはherpesウイルスがもっているチミジンキナーゼ(チミジンリン酸化酵素)によってアシクロビルはアシクロビル一リン酸化物になります。一方、細胞がアシクロビルをアシクロビル一リン酸化物にするチミジンキナーゼは選択性が極めて強くというよりも極めて狭くherpesウイルスがもっているチミジンキナーゼが選択的にアシクロビルだけをリン酸化する確率の強い選択性を持っているというよりも狭いのです。2)については1)で生成されたアシクロビル一リン酸化物は今度はウイルスが感染した細胞が持つリン酸化酵素によってさらにリン酸化されアシクロビル三リン酸化物になります。
3)についてはウイルスのチミジンキナーゼはウイルスのDNAは常に複製できるように産生されているのでアシクロビル三リン酸化物はウイルスのDNAポリメラーゼに簡単に取り込まれてしまいます。感染された細胞自身のDNAポリメラーゼがアシクロビル三リン酸化物を細胞のDNAに取り込む確率はウイルスが取り込む確率のです。アシクロビルの毒性が低いのは1)の3000分の1と3)の100分の1の二段階の選択性のためですから3000×100は30万となりますからから30万倍の選択性の結果なのですから30万分の1の確率でアシクロビルが活性化しているので他の酵素には全く影響を及ぼさないのでアシクロビルは毒性が何もないといっても過言ではないのです。

下の図にアシクロビルの活性化のプロセスを示します。アシクロビルが連続的にリン酸化を経てherpesが合成しているDNA鎖に取り込まれる過程です。

アシクロビルの活性化の順序図

最後にこのアシクロビル三リン酸化物はウイルスが持っているDNAポリメラーゼによってDNA鎖にとりこまれてしまうのですがその後どうなるのか詳しく説明しましょう。
アシクロビルがヘルペスウイルスに取り込まれると取り込んだヘルペスウイルスの正常なデオキシリボースが欠落してしまいます。特にヌクレオチドが環状の5炭糖の3’-OH基が欠けてしまうのでそれ以上の塩基が結合できなくなりヘルペスウイルスのDNA合成が終わります。つまり3’-OH基が欠けさせるアシクロビルやほかの多くの核酸アナログ(ヌクレオシド類似体)などの抗ウイルス剤はすべてウイルスのDNAを伸長させないでウイルスを増やさないのです。決してウイルスを殺す薬剤ではないのです。アシクロビルはウイルスの酵素によって活性化されてウイルスのDNAに取り込まれるのでアシクロビルは敵であるherpesウイルスをはじめから終わりまで利用しているので非常に効率的な薬であると同時にherpesウイルスが感染していない正常な細胞に対しては何の作用も及ぼさないために毒性は極めて低いのです。しかしストレスで自分の免疫を自分で下げたり医者の出すステロイドホルモンで免疫が下がるとヘルペスが再活性化して再びDNAを複製し始めた時にアシクロビルを服用しないとヘルペス感染細胞が増えてあらゆる自己免疫疾患や不明な病気や難病や脳疾患を引き起こすことになるのです。あらゆる現代の病気の原因はherpesであるのはストレス社会であると同時に治療と称される現代の治療はすべて免疫を抑えるので抑えている間にこっそり増殖するので免疫を抑える薬はすべからくヘルペスによる病気つくりの薬であることを忘れないようにしてください。

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