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ダメージ関連分子パターン(DAMP)とは何でしょう?更新2022.4.8

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ダメージ関連分子パターン(damage-associated molecular patterns、略してDAMP)は、外傷または病原体による感染によって損傷または死にかけている細胞から放出される自然免疫応答の構成要素である細胞内の分子です。これらの分子は、人体が病原体によって細胞に損傷が起こったり、あるいは感染が起こっていることを免疫に知らせる警告サインとして機能するため、危険関連分子パターン、危険信号、およびアラーミン(alermin)としてもDAMPは知られています。DAMPは、外傷や病原体による細胞への損傷に応答して細胞外に放出される細胞の内側に生じている危険を細胞外の免疫に知らせる危険信号です。DAMPが細胞から放出されると、DAMPがパターン認識受容体(PRR)に結合することにより、非感染性の敵との戦いが終わった処理をするための炎症反応を促進します。炎症は、患部から有害な侵入者を取り除くのみならず、治癒プロセスを開始することにより、生物への将来の損傷を軽減するために使用されるため、自然免疫応答の重要な側面です。にもかかわらず、現代の医療を炎症を目の敵にしているのは非常に残念です。

例えば、サイトカインIL-1αは細胞の核内で発生するDAMPであり、細胞外に放出されると、PRRのIL-1Rに結合し、PRR IL-1Rが炎症反応を開始します。外傷の後始末のために放出されたIL-1αというDAMPは非感染性炎症反応であり、一方、病原体関連分子パターン(PAMP)は、感染性病原体誘発性炎症反応を開始させ敵を殺すまで永続化します。多くのDAMPは、組織の傷害が起こった後、細胞の外に放出される明確な機能を持っていた核タンパクや細胞質にあるタンパクなのです。細胞内から細胞外の排泄は、DAMPを細胞内の還元環境から細胞外の酸化環境に移動させ、それらの機能的な変性を引き起こされ、DAMPの成分の機能も失われます。核および細胞質ゾルのDAMP以外にも、ミトコンドリア、細胞内顆粒、細胞外マトリックス、小胞体、原形質膜など、さまざまな部位に由来する他のDAMPがあります。DAMPの主要な受容体は、やはりPAMPと同じでTLRです。

DAMPの出所部位と主なDAMPとそのDAMPの受容体の一覧表 

出所部位主要なDAMP受容体
細胞外マトリックスビグリカンTLR2、TLR4、NLRP3
デコリンTLR2、TLR4
バーシカンTLR2、TLR6、CD14
LMWヒアルロン酸TLR2、TLR4、NLRP3
ヘパラン硫酸TLR4
フィブロネクチン(EDAドメイン)TLR4
フィブリノーゲンTLR4
テネイシンCTLR4
細胞内コンパートメントサイトゾル尿酸NLPR3、P2X7
S100タンパク質TLR2、TLR4、RAGE
HSP(熱ショックタンパク質)TLR2、TLR4、CD91
ATPP2X7、P2Y2
F-アクチンDNGR-1
シクロフィリンACD147
TLR2、NLRP1、NLRP3、CD36、RAGE
ヒストンTLR2、TLR4
HMGB1TLR2、TLR4、RAGE
HMGN1TLR4
IL-1αIL-1R
IL-33ST2
SAP130ミンクル(Mincle)
DNATLR9、AIM2
RNATLR3、TLR7、TLR8、RIG-I、MDAS
ミトコンドリアmtDNATLR9
TFAMレイジ
ホルミルペプチドFPR1
mROSNLRP3
小胞体カルレティキュリンCD91
顆粒ディフェンシンTLR4
カテリシジン(LL37)P2X7、FPR2
EDN(好酸球由来ニューロトキシン)TLR2
グラニュライシンTLR4
原形質膜シンデカンTLR4
グリピカンTLR4

皆さん、私がなぜこんなにDAMPにこだわっているのかお分かりですか?既に私はアルツハイマーの原因はアミロイドβと世界中の医薬業界は思い込み続けており、アミロイドβを減らす薬を何十年も何十兆円もかけて失敗に終わっていますが、なぜかというのはすでに書きました。ここを読んで下さい。アミロイドβはあくまでも海馬の細胞に感染したヘルペスと免疫が戦った後の傷害の産物に過ぎないのです。つまり、DAMP(Damage-associated molecular patterns)と名づけられるダメージ(損傷)関連分子パターンの1つがアミロイドβなのです。すでに述べたように、ヘルペスによる細胞死や細胞の損傷など,ヘルペスによって細胞が崩壊した後、放出されたものであり,細胞の危機を免疫に知らせるアラームとして機能しているだけであり、決して自己の免疫が自分の細胞を攻撃した結果ではないのです。これまでに報告されているDAMPsの一覧表をタンパク質から核酸まで多岐にわたる様々な分子を掲載したのです。

ダメージ関連分子パターン(DAMP)は、自然免疫系を刺激して敵を認識させて適応免疫に危険を伝えるのです。DAMPは、細胞の種類や上皮組織または間葉組織などの損傷した組織によってヘルペスとの戦いでダメージを受けた分子の違いによって様々のパターンがありますが、すべて生物内の自然免疫応答を刺激するという共通の特徴を共有しています。タンパク質DAMPには、熱ショックタンパク質やHMGB1 などの細胞内タンパク質、およびヒアルロン酸フラグメントなどの組織損傷後に生成される細胞外マトリックスに由来する材料が含まれます。HMGB1とは、高移動グループボックスタンパク質1、英語でHigh mobility group box protein 1、略してHMGB1ですが、インフラマソームの活性化時にグリア細胞とニューロンによって放出されるどこにでも存在する核タンパク質であり、標的細胞上の終末糖化産物受容体(receptor for advanced glycation end products、略してRAGE)およびトール様受容体(TLR)4の受容体を活性化します。RAGEとは、私たちの細胞は細胞表面にある受容体でこのAGE修飾を認識します。AGEとは、終末糖化産物(advanced glycation end productsで、略してAGE)です。

それではDAMPを非タンパク質とタンパク質に分けながら個々に詳しく説明し続けましょう。

 非タンパク質DAMPには、1)ATP、2)尿酸、3)ヘパラン硫酸および4)DNA、5)RNA、6)単糖類、7)多糖類、8)プリン代謝物、9)アデノシンが含まれます。一方、タンパク質DAMPには、1)HMGB1、2)DNAとRNA、3)S100タンパク質、4)単糖類と多糖類が含まれます。

まず非タンパク質から説明しましょう。 

DNAとRNAが腸管の微生物であるウイルスや細菌と免疫細胞が戦った時に、殺された微生物から漏れ出たDNAやRNAが核以外またはミトコンドリア以外の場所に見つけられ、DAMPとして大食細胞のTLR9や細胞質に存在するDAI(英語でDNA-dependent activator of interferon-regulatory factors、訳してDNA依存性IRF活性化因子、略してDAI)によって認識されると、残党のヘルペスや細菌などを処理するために、さらに他の免疫の細胞の活性化と免疫反応を促進させ、敵を皆殺しにします。

ヒアルロン酸は線維芽細胞や滑膜細胞などで産生されています。この線維芽細胞や滑膜細胞に感染したヘルペスがIFN-αやIFN-βやNK細胞やキラーT細胞などで細胞もろとも殺された時に、DAMPとして細胞外マトリックスにヒアルロン酸分解産物として大量に放出されると、マクロファージや樹状細胞のトール様受容体2(TLR2)、TLR4、またはTLR2とTLR4の両方を介して炎症シグナルを伝達して、さらにヘルペスを殺そうとするのです。したがってDAMPというのは、細胞がダメージを受けて崩壊した証拠であると同時に、そのDAMPを作り出す敵をさらに処理するためにますます免疫反応が盛んになるのです。特に最後に残された細胞に感染する病原体はヘルペスですから、そのヘルペスをできる限り隣接する細胞にさらに感染し続けることを抑えるために存在しているのがDAMPなのです。すでに書きましたが、アルツハイマーの患者に見られるアミロイドβはまさに脳の海馬の細胞に感染したヘルペスを処理するために細胞をヘルペスもろとも殺しきった結果、崩壊した細胞から漏れ出た代表的なDAMPの産物であるにも関わらず、世界中の優れた医者たちはアミロイドβはアルツハイマーの原因と言い続けているのです。抗ヘルペス剤を大量にアルツハイマーの患者に投与し続けばアルツハイマーの症状が初期に制御できるのに残念ですね。ヒアルロン酸(Hyaluronicacid)は、細胞外マトリックスの主成分であるのですがDAMPとしてのヒアルロン酸やヒアルロン酸分解産物はマクロファージや樹状細胞のトール様受容体2(TLR2)、TLR4、またはTLR2とTLR4の両方を介して炎症シグナルを伝達して、ヒアルロン酸が最も多い皮膚のマトリックスの創傷修復のための組織再生、炎症反応、血管新生に重要な役割を果たしているのです。TLRとDAMPとしてのヒアルロン酸やヒアルロン酸分解産物は自然免疫において様々な組織の細胞にヘルペスが感染しているという警告を発する重要な役割を果たしているのです。DAMPが見つかれば抗ヘルペス剤を投与すれば全て原因治療となり、この世から不明な病気や自己免疫性疾患は消えてしまうのですが、世界中の医者は誰も気づいていないのです。

非タンパク質DAMPであるプリン代謝物やヌクレオチドであるATPやヌクレオシドであるアデノシンが細胞崩壊と共に壊れた核から細胞外(マトリックス)空間に到達すると、プリン作動性受容体を介してシグナル伝達することにより、細胞にヘルペスが感染しているというメッセージを免疫系に伝える危険信号として機能しているのです。ATPとアデノシンは、ヘルペス性壊死性の細胞死が生じる時に、細胞の壊滅的な破壊の後に高濃度で放出されます。アデノシンはP1受容体(purinergicreceptorで、略してP1)で、アデノシンをリガンドとする一群の細胞表面受容体で、Gタンパク質共役型受容体(GPCR)に属し、A1、A2、A2BおよびA3に分類されます。ATPとアデノシンはあくまでもDAMPによる細胞の崩壊によって漏れ出た屑(くず)であり、決して自己免疫性疾患によって攻撃される自己の成分ではないのです。あくまでもヘルペスウイルスが感染した細胞がヘルペスと共に壊死してしまった後の細胞の部品であって、その部品を免疫が処理するために攻撃したとしてもそれは大食細胞によって貪食されてしまい、跡形も消え去ってしまうゴミにすぎないのです。この現象を自己免疫疾患として説明しようとする自己免疫疾患主義者の医者たちが世界中に存在していることは残念でたまりません。なぜ、自分たちの間違いに気が付かないのでしょうか???自己免疫疾患は絶対にありえないのです。

尿酸は、損傷したり、崩壊したりした細胞から放出される危険信号であるとも言えるのは、周辺の他の細胞にヘルペスが細胞に感染しているので自分の細胞にも感染する恐れがあることを知らせることができるからであります。核酸のプリン代謝物であるアデノシン三リン酸(ATP)と尿酸は、NLRファミリー(Nucleotide-bindingdomain,leucinerichrepeatcontainingreceptor)の1つである、NLRピリン-ドメイン含有蛋白質3(Nlrp3)インフラマソームを活性化してIL-1βとIL-18を誘導し、ヘルペス感染の危険信号となると同時に、アデノシン三リン酸(ATP)と尿酸の処理のための代謝経路とは別に大食細胞に貪食させてDAMPのゴミとして処理させるのです。DAMPとしてのアデノシン三リン酸(ATP)と尿酸は、自己免疫疾患の対象となるのではなくて、あくまでも屑としての単一の無駄な分子として大食細胞に処理されるだけなのです。しかも単一の分子であるアデノシン三リン酸(ATP)と尿酸は、自己免疫疾患の結果、壊れて細胞外に漏れ出た自己の成分では決してないのです。

タンパク質のDAMPの1つであるHMGB1とは何でしょうか?Highmobilitygroupboxprotein1の略語で、日本語で高移動グループボックスタンパク質1と訳します。高移動度群(HMG)ボックスタンパク質とは、細胞中のいたるところに豊富に存在する様々な機能を発揮するDNA結合タンパク質です。HMGB1はHMGタンパク質ファミリーのメンバーであり、典型的なクロマチン関連LSP(リーダーレス分泌タンパク質)です。LSP(leaderlesssecretoryprotein、訳してリーダーレス分泌タンパク質)とは、シグナルペプチドを持たないタンパク質で、DAMPの結果、潰れた細胞の外に放出されるので分泌されたように見えるDAMPのタンパク質の1つです。HMGB1は細菌によるエンドトキシンショックのために細胞が崩壊し、特定の免疫細胞によってDAMPとして認識され、大食細胞で処理されるために炎症反応を引き起こしているように見えます。TLR、TLR4、TLR9、およびRAGE(receptorforadvancedglycationendproducts、略してRAGE、訳して終末糖化産物受容体)に結合することによりNF-kB経路を活性化することにより炎症を誘発しているように見えます。

NF-kB経路とは何でしょうか? NF-κB(nuclearfactorkappa-light-chain-enhancerofactivatedBcells、訳して活性化B細胞核因子カッパ軽鎖転写促進因子、長すぎるので核内因子κBと訳される)は、DNAの転写、サイトカイン産生、細胞生存を制御するタンパク質複合体です。NF-κBはほとんどすべての動物細胞に見られ、ストレス、サイトカイン、フリーラジカル、重金属、紫外線照射、酸化LDL、細菌またはウイルス抗原などの刺激に対する細胞応答に関与しています。NF-κB(核内因子κB)は、感染に対する免疫応答の調節に重要な役割を果たしているのでNF-κBの作用を抑える薬は免疫を下げることになります。NF-κBは、シナプス可塑性と記憶のプロセスにも重要な働きを担っています。

NF-κBが活性化されるとRelBとヘテロ二量体化し、さらに遺伝子転写を促進するDNAと複合体を形成します。NF-κBは、まさに速効性の一次転写因子であり、不活性状態の細胞に存在し、活性化されるために新しいタンパク質合成を必要としない転写因子が即効性の細胞応答に役立っているのです。このような即効性の免疫反応を行うメンバーには、c-Jun、STAT、核内ホルモン受容体などの転写因子が含まれます。これにより、NF-κBは人体にとって有害な敵を最初に排除するための免疫反応を行うことができるのです。NF-κB活性を誘導する物質は非常に多様であり、活性酸素種(ROS)、腫瘍壊死因子アルファ(TNFα)、インターロイキン1-ベータ(IL-1β)、細菌性リポ多糖(LPS)、イソプロテレノール、コカイン、および電離放射線などの有害物質が含まれます。

刺激されていない細胞では、NF-κB二量体はIκB(κBの阻害剤)と呼ばれる阻害剤のファミリーによって細胞質に隔離されます。これは、アンキリンリピートと呼ばれる配列の複数のコピーを含むタンパク質です。

糖化とは何でしょうか?糖化とは英語でGlycationといい、グルコース、フルクトースなどの糖がタンパク質または脂質への共有結合で生じる非酵素的なプロセスであります。糖尿病は糖化(Glycation)が起こりやすく、そのために糖尿病の三大合併症である「糖尿病網膜症」「糖尿病腎症」「糖尿病神経障害」が起こりやすく、いずれも動脈硬化による細小血管障害です。一方、大血管の糖化による動脈硬化は心筋梗塞や脳梗塞などを起こしやすいのです。糖化とは対照的に、グリコシル化は、タンパク質または脂質への糖の酵素媒介ATP依存性の結合です。グリコシル化は、タンパク質の翻訳後修飾の一般的な形態であり、成熟タンパク質の機能に必要です。グリコシル化にはN-結合型グリコシル化とO-結合型グリコシル化の2つのタイプが存在します。アスパラギン側鎖のアミドのN原子への付加はN-結合型グリコシル化、セリンとトレオニン側鎖のヒドロキシ基(OH)のO原子への付加はO-結合型グリコシル化によるものです。N-結合型グリコシル化とO-結合型グリコシル化についてはこちらを読んでください。DAMPのタンパク質のHMGB1とS100タンパク質について少し詳しく勉強しておきましょう。

まずHMGB1はCD80を増やすことによって樹状細胞の成熟を誘導できます。CD83、CD86、CD11c、および骨髄細胞における他の炎症誘発性サイトカイン(IL-1、TNF-a、IL-6、IL-8)の産生、および細胞接着分子(ICAM)や内皮細胞上の接着分子(VCAM-1)の発現増加もきたします。

次にS100タンパク質は、細胞内および細胞外の調節活動に関与するカルシウム調節タンパク質の多遺伝子ファミリーであり、癌による細胞の損傷や組織の損傷、特にヘルペスによる神経細胞の損傷の後にDAMPとして細胞内や細胞外に見られるのです。S100タンパク質の主な機能は、カルシウムの貯蔵とカルシウムをシャッフル(あちこちに動かす)ができます。それらは、細胞増殖、分化、移動、エネルギー代謝などのさまざまな機能を持っていますが、ヘルペスに感染した細胞が崩壊した後、それを貪食した大食細胞の受容体であるTLR2、TLR4、RAGEにS100タンパク質は認識されて、ヘルペスの感染に対する警戒危険信号として放出されたり、アミノ酸のゴミとしての放出されるDAMPタンパクの1つとなります。

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