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ヘルペスウイルスの増殖抑制・予防には 更新2025.9.22

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抗herpes剤の核酸アナログと言われるアシクロビルの作用のメカニズムは何でしょうか?
核酸アナログとは、核酸であるDNAやRNAの構成成分であるヌクレオシドに似た構造を持つ合成化合物の総称です。アシクロビルは、ウイルスの増殖を抑制したり、すべての癌細胞の原因であるヘルペスウイルスの増殖を止めたりする目的で利用されます。
核酸アナログであるアシクロビルの働きとは、ウイルスや細胞が遺伝情報を複製する際に、天然のヌクレオシドと間違えて取り込まれることで効果を発揮します。

アシクロビルの働きの順序①リン酸化: 体内に入ると、酵素の働きによって活性化され、リン酸が付加されます。②取り込みとDNA合成阻害: 活性化された核酸アナログは、herpesウイルスや細胞のDNAポリメラーゼ(DNAを合成する酵素)に取り込まれます。③DNA鎖の伸長停止: 核酸アナログは通常の核酸とは構造が異なるため、その部分でDNAの合成が止まってしまいます。これにより、ウイルスや細胞の増殖が抑制されるのです。

核酸アナログの副作用が少ないのは、なぜでしょうか?①主にその作用機序がウイルスの増殖サイクルだけを特異的に狙っているためです。
②ヘルペスウイルス特有の酵素を標的とする:
核酸アナログは、herpesウイルスに対して用いられるのみならずB型肝炎ウイルスやC型肝炎ウイルスの遺伝子を複製する際にも使われる酵素に特異的に作用するように設計されています。①ヘルペスウイルスでは「DNAポリメラーゼ」という酵素に結合します。②B型肝炎ウイルスでは「逆転写酵素」に結合します。何故核酸アナログが「逆転写酵素」に結合するのでしょうか?B型肝炎ウイルスの核酸アナログが逆転写酵素に結合するのは、核酸アナログがウイルスの核酸(DNA)と構造が非常に似ているため、ウイルスの逆転写酵素がこれらを本来の核酸と誤認して取り込んでしまうからです。この取り込みにより、酵素の働きが阻害され、ウイルスの増殖に不可欠なDNAの合成が妨げられることで、ウイルスの増殖を抑えることができます。③RNAウイルスであるC型肝炎ウイルスでは核酸アナログが結合するのはNS5B RNAポリメラーゼという酵素です。このNS5B RNAポリメラーゼがRNA鎖を合成する際に、核酸アナログは、天然の基質と間違って取り込まれることで、それ以上RNAが伸長しないように作用します。これにより、C型肝炎ウイルスの複製が停止します。

③天然の核酸との競合: ヘルペスウイルスやB型肝炎ウイルスやC型肝炎ウイルスのそれぞれのウイルスは、増殖に必要な核酸の材料(ヌクレオシド)を細胞内から調達します。核酸アナログは、その材料と構造が似ているため、ウイルスの酵素に誤って取り込まれてしまいます。ヌクレオシドとヌクレオチドとの違いとはヌクレオシドは「五炭糖と窒素塩基」の結合したもので、これに「リン酸基」が加わったものがヌクレオチドです。核酸(DNAやRNA)を構成する基本単位であるヌクレオチドの構造に、リン酸基があるかないかが主な違いです。ヌクレオチドは「五炭糖と窒素塩基」に「リン酸基」の3つでヌクレオシドがヌクレオチドになるのです。

④DNA鎖の合成停止: 上の3つのウイルスの酵素が核酸アナログを取り込むと、その後のDNA鎖の合成が妨げられ、ウイルスの増殖がストップします。

⑤宿主細胞への影響が少ない: 一方、ヒトの細胞が持つ核酸合成酵素(DNAポリメラーゼなど)は、ウイルスの酵素よりも核酸アナログを取り込みにくいため、宿主細胞の遺伝子複製への影響は小さく抑えられます。この人の細胞自身は取りこまないが病原体は取りこんでしまうという「選択毒性」が、副作用を抑える大きな要因となります。選択毒性(selective toxicity)とは、ある化学物質が、人体に侵入した病原体(細菌、病原性微生物、害虫など)には強力な毒性を示す一方で、宿主(人体、人間、有用生物など)にはほとんど毒性を示さない性質のことです。この性質を持つ物質は、感染症の治療薬(抗生物質など)や殺虫剤の有効成分として利用されています。

⑥アシクロビルがプロドラッグとして利用されるから副作用が少ないのです。
核酸アナログであるアシクロビルは、そのままでは活性を持たない「プロドラッグ」として投与されます。「プロドラッグ」とはそのままでは薬として効果を発揮しないのですが、体内で代謝されることで効果を発揮するタイプの薬です。例えば、C型肝炎治療薬の核酸アナログであるソホスブビルなどは、肝臓の細胞内で代謝されて初めて活性代謝物となります。

⑦全身への影響を抑制: このため、全身を循環する間は活性が低く、C型肝炎治療薬の核酸アナログを投与しても肝臓など特定の組織に集中して作用するため、全身性の副作用が抑えられてしまうからです。

⑧抗ヘルペス剤であるアシクロビルの選択的な活性化:ヘルペスウイルスに感染した細胞内でのみ選択的に活性化され、ウイルスのDNA複製を阻害することで増殖を抑制します。この選択的な作用が、ウイルスに感染していない正常な細胞への毒性が低い理由の一つです。

繰り返して説明しますと核酸アナログである抗herpes薬であるアシクロビルの作用機序は、以下の3つの段階を経て発現します。
1. ウイルス性チミジンキナーゼによるリン酸化
アシクロビルは、感染細胞内に入ると、ヘルペスウイルスが持つ特有の酵素であるウイルス性チミジンキナーゼによって一リン酸化されます。
2. 宿主細胞の酵素によるリン酸化
一リン酸化されたアシクロビルは、さらに宿主細胞(ヒトの細胞)の持つ酵素によってリン酸化され、活性型であるアシクロビル三リン酸(ACV-TP)に変化します。
3. ウイルスDNAポリメラーゼの阻害
活性型となったACV-TPは、以下の2つの方法でウイルスのDNA複製を妨害します。
①競合阻害: ACV-TPは、herpesウイルスDNAの合成に必要な天然の基質(dGTP)と競合し、ウイルスDNAポリメラーゼの働きを阻害します。(dGTP)とは、デオキシグアノシン三リン酸DNAはヘルペスのDNA複製に用いられるヌクレオチドの材料であり、DNAの塩基であるグアニンにデオキシリボース(糖)と3つのリン酸が結合した物質です。(dGTP)は、ヌクレオチドの一種であり、DNA鎖を構成する基本的な単位であるデオキシヌクレオチド三リン酸(dNTP)の4種類(dATP、dCTP、dGTP、dTTP)の一つであり、塩基(グアニン)、糖(デオキシリボース)、リン酸の3つの要素から構成されています。
②DNA鎖伸長停止: ACV-TP(アシクロビル三リン酸)は、ウイルスDNAポリメラーゼによってウイルスDNA鎖に取り込まれます。しかし、ACV-TPは天然の基質と異なり、次のヌクレオシドが結合するための水酸基(3’ヒドロキシル基)を持たないため、そこでDNA鎖の伸長が停止します。
このように、アシクロビルはウイルス感染細胞内で段階的に活性化され、ウイルスのDNA複製をピンポイントで停止させることで、抗ウイルス効果を発揮します。

アシクロビルが核酸アナログと呼ばれる理由は、何でしょうか?ウイルスが持つDNA複製酵素であるチミジンキナーゼ(TK)によってリン酸化され、ウイルスのDNA鎖に取り込まれることで、正常なDNA合成を阻害しウイルス増殖を抑制するからであり、その化学構造が正常な核酸(DNAの構成要素)と類似していることに起因します。

核酸アナログのメカニズム
①選択的な活性化:
アシクロビルは、ヘルペスウイルスに感染した細胞内で、herpesウイルスが産生するチミジンキナーゼ(TK)という酵素によってリン酸化されます。
DNA鎖への取り込み:このリン酸化されたアシクロビルが、herpesウイルスのDNA合成プロセスに組み込まれます。
②DNA合成の阻害:DNA鎖に取り込まれたアシクロビルは、DNAの伸長反応を停止させ、それ以上長く伸びることを阻害します。
③herpesウイルスの増殖抑制:結果として、ウイルスの遺伝子情報が正しく複製されなくなり、ウイルスの増殖が抑制されます。

なぜ核酸アナログと言われるのですか?
アシクロビルは、天然の核酸(DNAの材料)と構造が似ているため、herpesウイルスのDNA合成酵素を騙して取り込まれます。これにより、正常な人の細胞のDNA合成にはほとんど影響を与えずに、ウイルスが持つDNA複製プロセスのみを標的とするため、癌や認知症の予防薬としてのみならずすでにかかってしまっている患者の病気の進行を抑える治療薬としても原因治療薬としても最高の治療指数が高い(効果があり安全性が高く副作用がない)薬剤となるのです。

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