ヘルペスはどのようにして感染細胞のゲノムDNAに自分の遺伝子を組み込みその結果、「部位特異的組換え」という遺伝子の突然変異を起こし癌（増殖過剰細胞）などの病気を起こしてしまうのでしょうか？部位特異的組換え酵素とは何でしょうか？
ヘルペスは細胞に感染すると細胞分裂に際して細胞の1本鎖染色体のゲノムDNAに侵入してこの時に必然的に傷つけられた部位を正確に見つけ出してDNA配列の特定部位で組換え反応を触媒し元の正しいDNA配列にもどします。この反応は、DNAの二本鎖切断を修復する際に用いられる相同組換え（HR）などの修復経路とは異なります。ヘルペスが細胞のゲノムDNAに自分のDNAを組み入れるときに損傷した後も修復に用いられる酵素を部位特異的組換え酵素と言います。この酵素を用いて細胞はヘルペスが残した傷をもとの正常なDNAに修復してしまうのです。
部位特異的組換え後の修復は、主に次の３つのメカニズムで行われます。
1. 相同組換え（HR）：
DNAの二本鎖切断（DSB）が発生した場合、相同染色体（または姉妹染色分体）の配列をテンプレート（鋳型）として使用し、切断されたDNAを修復します。
HRは、ゲノムの安定性を維持するために重要な役割を果たします。
2. 非相同末端結合（NHEJ）：
DSBが発生した場合、末端修飾や修復酵素によって、切断されたDNAの末端を結合させます。
NHEJは、HRよりもエラーが生じやすい傾向にあります。
Herpesに傷つけられた部位を正確に見つけ出して部位特異的組換え酵素は、大きくherpesに傷つけられた細胞の特定の配列を認識し、その部位でDNAを断裂させ、結合させることで、DNAの配列を再構築します。この反応は、遺伝子の改変や移動、遺伝子工学におけるツールなど、様々な分野で利用されています。
３．Herpesによる部位特異的組換え突然変異後の修復メカニズム：ヘルペスによる部位特異的組換えをされた後の修復メカニズムは、細胞の遺伝情報やゲノムの安定性を維持するために重要な役割を果たしています。とりわけヘルペスがゲノムDNAに潜伏感染するときには必ず部位特異的組換えを起こしてしまうのでherpes感染後の修復メカニズムとして極めて大切なのです。
ところがherpesに大きく傷つけられた細胞のDNAの損傷を完全に戻しても殺し切れないヘルペスは再び細胞が増殖するときに染色体92本をばらばらにして一本になった時にherpesは繰り返し自分のDNAを組み込むとき時に必ずゲノムDNAに同じ様な損傷をのこすのでの部位特異的組換え後の修復メカニズムは頻繁に用いられているのですがヘルペスが大量にあちこちの細胞で増えすぎてしまうと部位特異的組換え後の修復メカニズムも間に合わなくなり「増殖過剰細胞」（癌細胞）がどんどん増えて数が増えて行くのです。癌細胞が増えるのではなくherpesウイルスのビリオンが無限に増えるので「増殖過剰細胞」が増えていくだけでこの世には癌も癌細胞というような特別な病気や細胞は存在しないのです。癌や癌細胞を減らすためにはいかにherpesを増えないようにするかが最も大事ですが世界中の癌学者はヘルペスについては一言も口にしません。残念です。がんについてはここを読んでください。さらにすべての癌を完治させる「光癌療法」のロイアルレイモンドライフ博士についてはここを読んでください。
HerpesウイルスがゲノムDNAに潜伏感染するときにヘルペスウイルスは自分のDNAを細胞のDNAに組み込みます。この時に同時に必然的にヘルペスウイルスは細胞のDNAに自由自在に部位特異的組み換えを行います。そのあとherpesは細胞のゲノムDNAに大きな損傷を残して細胞のゲノムDNAを去り自己のウイルスビリオンをできる限り増殖させ続けます。この時損傷を残された細胞のゲノムDNAはどのようにして傷ついたDNAを修復するのでしょうか？
遺伝子を作る素材となるゲノムDNAをもとの正常なゲノムDNAに修復遺伝子機構によってあらゆる種類のDNA損傷を事実上100％治癒させる力を持っているのです。正しい遺伝子の情報を維持するためのこの力の源泉も遺伝子なのです。残念ながら損傷された遺伝子を正常な遺伝子に戻す遺伝子は存在しません。というのは遺伝子同士が他の遺伝子の損傷（間違い）を気が付くシステムは長い進化の歴史の中で生まれなかったのは論理的には不可能だったからです。
遺伝子情報を正しく維持する仕組みを詳しく説明します。二つに大きく分けられます。一つ目は損傷したDNAを修復することであり二つ目はその他の修復機構です。一つ目のDNAの修復機構には５種類あります。二つ目のその他の修復機構にも５種類あります。
DNA修復
ミスマッチ修復(mismatch repair)：誤った塩基対(塩基誤対合,mismatch)を修復。ヌクレオチド除去修復と似た方式(誤対合の周辺を広く除去)で修復。ミスマッチとはDNAの二重らせん構造において、DNAを構成する塩基対の組み合わせが、本来なら対合するはずの塩基（AとT、GとC）が、別の組み合わせで対合していたり、一部の塩基が欠けていたり、挿入されていたりすることです。
塩基除去修復(base excision repair)：軽度の塩基損傷である酸化損傷,メチル化,一本鎖切断などを修復。傷ついた塩基を含むヌクレオチドだけを除去。
ヌクレオチド除去修復(nucleotide excision repair)：DNA構造を大きく変化させる損傷(紫外線によるビリミジン二量体や化学物質による塩基付加体などを修復。損傷の周辺を広く除去した後で、修復DNA合成をする。
相同組換え(homologous recombination)：DNA二本鎖切断とDNA鎖クロスリンクを修復。相同のDNA鎖(複製後の姉妹染色分体など)を利用して修復。修復の忠実度(fidelity)が高い。
非相同末端結合(non-homologous end-joining)：DNA二本鎖切断とDNA鎖クロスリンクを修復。切断端を直接に再結合させる方式で,相同組換えに比べて修復の忠実度は低いが、修復全体に占める割合は非相同末端結合の方が大きい。DNA鎖クロスリンクとはDNA分子の鎖同士や、DNAとタンパク質の間に、共有結合によって架橋が形成される現象のことです。この架橋により、DNAの分離を妨げ、複製や転写を阻害し、細胞のDNA損傷や細胞死を引き起こすこともあります。
DNA修復以外のその他の機構
DNAポリメラーゼによる校正(proof-reading by DNA polymerase)：複製の際に,誤って取り込まれた塩基を即座に除去するのはDNA複製を行うDNAポリメラーゼ(エキソヌクレアーゼ活性をもっている)が行います。
テロメラーゼ (telomerase)：染色体の末端(テロメア)を伸長させる酵素がテロメラーゼ (telomerase)で、短縮したテロメアやDNA二本鎖切断を修復します。がん細胞や生殖細胞で活性が大きい。
DNA損傷チェックポイント(DNA damage checkpoint)：DNA損傷チェックポイントとはDNA損傷に反応して,細胞周期の進行を一時的に停止させ、DNA損傷が修復されるまで細胞分裂を遅らせる機構です。細胞周期とは、細胞が分裂して二つの娘細胞を生み出す過程で起こる一連の事象、およびその周期のことです。細胞周期の段階には、G1期、S期、G2期、M期の4つの段階からなり、細胞の成長、DNAの複製、細胞分裂を伴います。
G1期（ギャップ1期）とは:細胞が分裂するための最初の準備をする期間です。細胞は大きくなり、必要なタンパク質やRNAを合成します。細胞周期のG1期には、主に以下のRNAが合成されます。
転写されたmRNA:
G1期には、細胞が次のS期に向けてDNAの複製を準備するために、タンパク質や他の分子の合成が盛んになります。そのため、転写によって生成されたmRNAは、これらのタンパク質の合成に必要な情報を含んでいます。
転写された転写因子:
G1期では、DNA複製や細胞分裂の調節に関わる転写因子が合成されます。これらの転写因子は、特定の遺伝子群の転写を制御し、細胞周期の進行を調節します。
他のRNA:
G1期には、様々な種類のRNAが合成されます。例えば、tRNAやrRNAなども合成され、タンパク質合成に必要となる情報伝達や翻訳に関与します。
非コードRNA:
G1期には、タンパク質に翻訳されない非コードRNA（lncRNAなど）も合成されます。これらのRNAは、細胞周期の制御や他の細胞プロセスに関与する可能性があります。
G1期に合成されるRNAは、細胞がS期やM期に移行する際に、細胞周期の進行を適切に制御するために必要な、様々な分子の合成や調節に重要な役割を果たします。
補足:
G1期は、細胞周期の初期段階であり、細胞が分裂前に成長し、様々なタンパク質やRNAを合成する期間です。この期間に合成されるRNAは、細胞の機能や細胞周期の進行に不可欠です。
S期（合成期）とは:DNAの複製が行われ、細胞内のすべての染色体が合成され複製される期間です。G2期（ギャップ2期）とは:細胞が分裂するために準備する期間です。S期でDNAの複製が正しく行われたかを確認し、細胞分裂に必要なタンパク質や酵素を合成します。M期（分裂期）とは:細胞分裂が行われる期間です。有糸分裂（染色体の分配）と細胞質分裂（細胞の二分）が含まれます。細胞分裂を停止しているG0期もあります。G0期では、細胞は増殖を停止しますが、増殖能力は維持されています。体内の多くの細胞はG0期で活動しており、細胞同士が接触することで増殖分裂が抑制される「コンタクトインヒビション」（接触阻害）と呼ばれる現象があります。「コンタクトインヒビション」とは細胞が互いに接触することで増殖が停止する現象を指します。これは、正常な細胞が細胞密度が一定のレベルに達すると増殖を止める目的は細胞の増殖が過剰にならないようにするためです。調節されます性質なのです。正常な細胞は、同種の細胞や培養容器に接触すると、増殖を停止し、コンタクトインヒビション（接触阻害）と呼びます。異常な細胞である不死化細胞などでは、コンタクトインヒビションが起こらないので、細胞層を形成し、いつまでも増殖を続けます。特にがん細胞は、コンタクトインヒビションの制約を受けにくいため、細胞が増殖し、癌組織の過剰な成長につながるのです。細胞周期は、細胞の正常な増殖と分裂を制御し、生物の成長、発達、修復に重要な役割を果たします。細胞周期の異常は、がんなどの病気の原因となります。これは、損傷したDNAが複製されることによる細胞死やがん化を防ぎ、正常な細胞機能維持に重要な役割を果たします。がん化を防ぐことができても癌を起こすherpesを殺すことはできないのです。現代のあらゆる病気の原因はヘルペスウイルスによる部位特異的遺伝子組み換えという遺伝子の突然変異で起こるのでDNA損傷チェックポイントも実はherpesに対しては無力なのです。
DNA損傷チェックポイントは、主に以下の3つの段階で機能します。1.DNA損傷の検知2.細胞周期の停止3.修復の3段階です。
1.DNA損傷の検知:DNA損傷を検知するタンパク質（例えば、ATM、ATR）が損傷部位に結合し、活性化します。ATMとは、DNA損傷時にATMが重要な役割を担い、DNA二本鎖切断を検知して細胞周期停止やアポトーシスを誘導し、DNAの修復を促します。ATMはがん抑制遺伝子であり、その欠損はDNA損傷の修復異常につながり、がん発症のリスクを高めます。ATM (Ataxia-telangiectasia mutated)の機能:DNA損傷応答（DDR）の主要なセンサーでATMは、主に二本鎖DNA切断などのDNA損傷を感知する役割を担います.ATMは、DNA損傷時に細胞周期を停止させ、損傷したDNAが修復されるまで細胞分裂を遅らせます.DNA修復の誘導:ATMは、DNA修復に関わるタンパク質を活性化させ、損傷したDNAの修復を促します.アポトーシスの誘導:修復が困難なDNA損傷の場合、ATMは細胞の自殺（アポトーシス）を誘導し、損傷した細胞を排除します.がん抑制遺伝子:ATMはがん抑制遺伝子であり、その機能が低下すると、DNA損傷の修復異常が起こり、がん発症のリスクが高まります.ATMと関連する病気:Ataxia-telangiectasia (AT)でありATM遺伝子の変異によって引き起こされる遺伝性の疾患。進行性の神経変性疾患で、運動失調、毛細血管拡張、免疫不全などが特徴.がんもATMの異常によって起こるのは、DNA損傷の修復異常を引き起こすからです。ATRとはDNA 損傷とATR（Ataxia-telangiectasia and Rad3-related protein）は、DNA損傷に対する細胞の応答において重要な役割を果たすタンパク質です。ATRは、一本鎖DNA断裂やDNA複製における停止を感知し、DNA修復や細胞周期停止などの応答を活性化します。ATR (Ataxia-telangiectasia and Rad3-related protein) の役割:1. DNA損傷の感知:ATRは、一本鎖DNA断裂やDNA複製における異常を感知するセンサーとして機能します。2. DNA修復の誘導:ATRは、DNA修復に関わるタンパク質の活性化を誘導し、損傷したDNAを修復します。3. 細胞周期停止の誘導:ATRは、細胞周期を一時的に停止させ、DNA修復が完了するまで細胞分裂を抑制します。これにより、損傷したDNAが複製されてしまうのを防ぎます。4. アポトーシスの誘導:ATRは、DNA損傷が修復不能な場合、細胞死（アポトーシス）を誘導し、損傷細胞の増殖を防ぎます。
ATRの活性化と下流シグナルの伝達:
ATRは、DNA損傷時に活性化され、CHK1などのキナーゼを活性化します。CHK1とは、細胞周期のG2/M移行を阻害し、DNA修復が完了するまで細胞分裂を停止させます。CHK1はDNA損傷や細胞周期のチェックポイントに関わるセリン/スレオニンキナーゼです。Chk1は、細胞周期のS期、G2/M移行期、M期など、様々な段階に影響を与え、細胞のDNA複製、DNA損傷修復、遺伝子の転写など、様々な生命現象に関与しています。Chk1の異常は、染色体不安定化や発がんを引き起こす可能性があります.
DNA損傷応答（DDR）経路:ATRは、DNA損傷応答（DDR）経路の重要な構成要素であり、この経路は細胞のゲノムの安定性を保ち、がんの発症を防ぐ上で重要な役割を果たしています。
ATRとATMの違い:ATMは、二本鎖切断を感知するセンサーとして機能する一方、ATRは一本鎖DNA断裂やDNA複製における異常を感知します。ATRは、細胞内のDNA損傷を感知し、DNA修復や細胞周期停止などの応答を活性化する重要なタンパク質です。ATRの機能は、細胞のゲノムの安定性を保ち、がんの発症を防ぐ上で重要です。
2. 細胞周期の停止:
活性化されたタンパク質は、細胞周期の進行を制御するタンパク質（例えば、Chk1、Chk2）をリン酸化し、細胞周期の進行を一時的に停止させます。CHK２とはセリン/スレオニンキナーゼの一種で、DNA損傷時に細胞周期の停止や細胞死を誘導し、がん抑制に関わる遺伝子です。DNA損傷の検出と修復を介し、がんの発症を抑制する重要な役割を果たしています。
3. 修復:
DNA損傷が修復されると、チェックポイントは解除され、細胞周期の進行が再開します。
主なチェックポイント:
G1/S期チェックポイント:
DNA損傷や外部環境の変化をチェックし、細胞周期をS期に移行させる前に停止させます。
G2/M期チェックポイント:
DNA複製の完了と損傷の修復をチェックし、細胞周期をM期に移行させる前に停止させます。
紡錘体形成チェックポイント:
染色体の適切な整列を確認し、細胞分裂を完了させる前に停止させます。
チェックポイント異常と疾患:
DNA損傷チェックポイントの異常は、細胞の生存を脅かし、がんやその他の疾患を引き起こす原因となります。例えば、p53遺伝子の変異は、G1/S期チェックポイントの機能低下を引き起こし、がん細胞の発生を促進することが知られています。また、BRCA1、BRCA2遺伝子の変異も、DNA損傷チェックポイントの異常に関与し、乳がんや卵巣がんのリスクを高めます。複製や細胞周期の進行を一時的に止めてDNA修復を促す。細胞周期のチェックポイントにはG1チェックポイント,G2チェックポイント,複製チェックポイントなどがある。複製チェックポイントとは細胞周期の中でDNAの複製が正しく行われているか確認する仕組みです。DNAの複製が正しく行われていない場合、細胞周期が停止し、修復や複製エラーの解消が行われます。主なチェックポイントには、S期チェックポイント（複製が正しく行われているか）やG1/Sチェックポイント（DNA損傷がないか、複製に必要な材料があるか）、G2/Mチェックポイント（DNA損傷がないか）などがあります。
アポトーンス(apoptosis)とは損傷のはげしい細胞を除去する機構です。カスパーセ(caspase)というタンパク質分解酵素が細胞の構成成分を分解し、解毒(detoxication)して生体や細胞内の有害物質を分解無毒化します。ラジカル(radical,遊離基)にはカタラーゼやベルオキンタ~セが働き,種々の薬物にはシトクロムP450群が働きます。ラジカル(radical,遊離基)とは不対電子を持つ原子や分子のことを指します。英語では「radical」または「free radical」と表現され、日本語では「遊離基」とも呼ばれます. ラジカルは、一般的に不安定で、反応性の高い化学種です.不対電子とは:通常、電子は2個で対になって原子や分子軌道に収容されていますが、ラジカルでは1つの電子が対になっていない状態（不対電子）を持っています. ラジカルの生成は、熱、光、放射線などの影響で分子が分解したり、電子が移動したりすることで生成します.
不対電子を持つため、ラジカルは非常に反応性が高く、他の原子や分子と容易に反応します.ラジカルが関わる化学反応をラジカル反応と言います. 例えば、高分子の付加重合反応や、有機化合物の酸化反応などがラジカル反応の例です.ラジカルは、体内の細胞や組織を損傷させる可能性があるため、活性酸素（フリーラジカルの一種）は、老化や病気の原因として注目されています.
部位特異的組換え酵素は、DNA配列の特定部位で組換え反応を触媒します。この反応は、DNAの二本鎖切断を修復する際に用いられる相同組換え（HR）などの修復経路とは異なります。
部位特異的組換え後の修復は、主に次の2つのメカニズムで行われます。
1. 相同組換え（HR）：
DNAの二本鎖切断（DSB）が発生した場合、相同染色体（または姉妹染色分体）の配列をテンプレートとして使用し、切断されたDNAを修復します。
HRは、ゲノムの安定性を維持するために重要な役割を果たします。
2. 非相同末端結合（NHEJ）：
DSBが発生した場合、末端修飾や修復酵素によって、切断されたDNAの末端を結合させます。
NHEJは、HRよりもエラーが生じやすい傾向にあります。
部位特異的組換え酵素は、特定の配列を認識し、その部位でDNAを断裂させ、結合させることで、DNAの配列を再構築します。この反応は、遺伝子の改変や移動、遺伝子工学におけるツールなど、様々な分野で利用されています。
部位特異的組換え後の修復メカニズムは、細胞の遺伝情報やゲノムの安定性を維持するために重要な役割を果たしています。
