PGE2(プロスタグランジンE2)と免疫
PGE2(プロスタグランジンE2)の免疫担当細胞に対する作用は、全てヘルペスとの戦いをやめて共存するという合目的な目的を持っています。以下にその証拠を具体的に説明していきましょう。例のごとく難しいのは言うまでもありません。
免疫系とプロスタグランジン
免疫系においても様々なプロスタグランジン(PG)がプロスタノイドの標的細胞上の特異的な受容体(Gprotein-coupledreceptor略してGPCR訳してGタンパク質共役受容体)を介して発揮されるのです。とりわけPGEは免疫担当細胞の中でも特にマクロファージ、樹状細胞のような抗原提示細胞から産生され、抗原提示細胞自身およびその周辺細胞（T、B細胞）に影響を与えています。
PGE2の免疫担当細胞であるT細胞、B細胞、樹状細胞、マクロファージに対する作用
まずT細胞に対するPGE2の作用について
1)Th1やNK細胞に対してはIFN-γとIL-2の産生抑制であり、PGE2は免疫をできる限り戦わせないようにさせます。
2)さらにTh0からTh1への分化抑制させますが、Th2への分化を亢進させます。これはTh2は排除の戦いであり、かつ素早くTh2に変えてIL-10を出して、Th0からTreg細胞に分化させ、ヘルペスに対しては共存を目指し、かつ化学物質に対しては免疫寛容を起こさせるためです。
3)マクロファージやNK細胞などのIL-12リセプターの発現を抑制します。というのは、マクロファージはオートクリンであるTNFを最初に作って、自分に対してIL-12を作れ作れと命令します。かつ大食細胞が作ったNK細胞に対してもIL-12を用いて、IFN-γを作れと命令します。ところが、IL-12に対するレセプターをプロスタグランジンE2が作らせなくなると、IL-12はIL-12のレセプターと結びつくことができなくなり、ますます殺しきれない病原体であるヘルペスとの戦いを抑制し、ヘルペスと共存せざるを得なくなってしまうからです。
4)CD8＋CD4＋T細胞のアポトーシスするように誘導します。それはPGE2はとにかくヘルペスと戦わせないようにするためです。
5)Th2に対してはGATA-3を活性化して、Th2のIL-5産生増強させます。
GATA3とは何でしょう？
GATA3 遺伝子によってコードされる転写因子です。皆さんご存知の通り、Th2細胞はアレルギーを起こす一連のサイトカインIL-4，IL-5，IL-10、IL-13を産生するサイトカイン工場です。まずIL-4が肥満細胞から作られるとTh0がTh2になり、上にあげたIL-4，IL-5，IL-10、IL-13を用いてBリンパ球をIgG抗体からIgE抗体へとクラススイッチさせて、アレルギー反応を起こさせます。これらはTh2サイトカインとよばれます。IL-4，IL-5，IL-10、IL-13のそれぞれをコードする遺伝子は人を含む哺乳類では同一の染色体に近接して存在し同調して発現します。この分化過程を制御するマスターレギュレーターとしてGATA-3が存在しています。
B細胞に対するPGE2の作用
1)真上ですでに述べたように、IL-4によって誘導される(クラススイッチ)性IgE産生の増強作用がPGE2にあります。
2)未熟B細胞のアポトーシス誘導もかかわっています。これもB細胞が成熟するとまず病原体であるヘルペスと無駄な戦いをするので、成熟リンパ球を作ると戦いのIgGがまず作らせないようにさせているのです。
樹状細胞とマクロファージに対するPGE2の作用
1)Th0をTh1に変えるIL-12やTNF-αを産生させないようにします。なぜならば殺しのTh1の世界に変えてもヘルペスは殺しきることができないからです。ようするにヘルペスはTh1であろうがTh2であろうが最終的には戦わないで共存することだけが最良の戦術となるからです。
2)IL−10産生の増強です。とにかくIL-10はアレルギーの世界であり、かつTregの免疫寛容の世界であることは皆さんすでにご存じでしょう。一旦、敵をTh1の世界で殺しきれないことがあれば最後の目標はTh1をTh2に変え、さらにTh0をTregに変えることによってヘルペスと仲良くすることしかないからです。この意味でもプロスタグランジンE2(PGE2)は、なんと賢い平和的で生理的な活性脂質でしょうか！！言い換えると、ヘルペスに対する無駄な免疫の戦いをやめて平和的かつ生理的な手法で穏便にヘルペスに対処しようとしているのです。
3)IP-10(CXCL10)産生抑制です。IP-10は、英語で Interferon-γ inducible protein 10です。病原体が大食細胞に感染すると、TNFが作られ、このTNFによってNK細胞が殺しのIFN-γを作り、さらにTh-1に感染すると、殺しのIFN-γはNK細胞や殺しのTh1細胞によって作られると、大食細胞を生み出す誘導遺伝子として同定されました。IFN-γおよびLPSに応答して、単球や線維芽細胞や内皮細胞によって誘導されるケモカインであるので、CXCモチーフケモカイン10（CXCL10）と名づけられました。ところがPGE2は、IP-10(CXCL10)の産生を抑制して、免疫の殺しの世界を避け、病原体との戦いによる炎症が起こらないようにしているのです。
4)MDC（CCL22）発現増強です。MDCは英語でMacrophage Derived Chemokine、日本語で、大食細胞由来ケモカインです。CCL22とも呼ばれるCCケモカインの一つです。MDCのレセプター(受容体)は、CCR4で、B細胞、単球、NK細胞やCD4を持っているT細胞などで産生され、単球、樹状細胞やNK細胞の遊走を起こし、ヘルペスウイルスに対して抑制活性を示します。ケモカインは好中球、単球、リンパ球などの白血球に対して走化活性を持ち、炎症反応において重要な役割を果たしていますが、MDCとCCR4が結合すると、炎症反応が起こらなくなるのです。CCR4 は Th2 細胞に極めて選択的に発現しているのは、アレルギー反応を起こさないように抑制しているのです。PGE2は、殺しのTh1の世界から、Th2の世界へ出来る限り早く変えて、化学物質やヘルペスを免疫寛容(共存)させようとするのみならず、アレルギーのある人は症状が出ないようにしているのです。
5)はCD86(B7.2)発現増強です。CD86(B7.2)とはいったい何なのでしょうか？まず共刺激について話を始めましょう。
共刺激について
共刺激は英語でco-stimulationといいます。実は、抑制刺激もあるので、co-stimulationという表現は片手落ちな説明であることを知っておいてください。もう一つ新しい言葉が、共抑制というべきco-inhibitionであります。順々に説明していきます。
T細胞は敵がT細胞受容体(TCR)に結合するだけでは、戦いを始めたり、つまり戦いをするように刺激されたり、逆に戦いを終わらせる、つまり抑制されたりすることができないのです。必ずもう一つの非特異的な補助的な手助けがAPC(抗原提示細胞)から必要なのです。元来、APC(Antigen presenting cell)は、特異的な抗原を認識するTCR(T cell receptor)と結びつくだけで、T細胞は活性化できると思い込まれていましたが、実はそれだけではT細胞には何の変化も起こらないことが発見されました。つまり、APCが持っている刺激や抑制が必要であるということが分かったのです。APCからの非特異的な別の手助けを受けたT細胞は、その手助けによってT細胞が刺激にしろ抑制にしろ活性化され始めるのです。この手助けは受け取る側(T細胞)と手助けを与える側(APC)のそれぞれから異なった分子が必要なのです。
さらに次の段階は、APCからの手助けを得た後、続いてT細胞は自分自身を刺激(抑制)するという2段階の刺激(抑制)が隠されているのです。ところが現代の免疫学の専門用語はこの2段階の刺激(抑制)を、非常に混乱を招く1つの言葉で説明しようとしています。この2段階の刺激(抑制)を現代の免疫学では英語では一言でco-stimulationといい、日本語では共刺激と訳し、かつ、この共刺激に関わる分子をco-stimulatory moleculeと表現するものですから、ますます2段階の刺激に関わる分子が何なのかが分かりにくくなってしまうどころか、co-stimulationという概念さえもが不明確になってしまうのです。なぜならば、刺激だけがあるのではなくて、抑制の意味が消されてしまったのです。以前、私は共刺激の共はT細胞もAPCも同時に共に刺激されるからと間違って解説したことをお詫び申し上げます。いずれ訂正して書き直します。
以上に述べた補助刺激(共刺激)というのは2種類あって、1つはAPCがTリンパ球を非特異的補助的に刺激(抑制)するという意味と、APCに刺激(抑制)されたTリンパ球が抗原と結びついたTCRを特異的刺激(抑制)するという2つの意味があるのです。この2つの補助刺激を明確に区別するために、私は新しい言葉を作りました。まずco-stimulation(共刺激)という言葉を失くして、APCによる非抗原刺激とか、APCによる非特異的刺激のどちらかの言葉で補助刺激をまとめることができるからです。APCを入れることによって何が刺激していることがわかると同時に、非特異的刺激という言葉を入れることによって特異的な抗原刺激とは関わりがない補助刺激という意味を示したいのです。しかもさらに共刺激分子(co-stimulatory molecule)という言葉を廃止して、2つの言葉に分けるのです。1つはAPCのもつstimulating molecule(刺激する分子)とT細胞がもつstimulated molecule(刺激される分子)とまず分けるべきなのです。stimulating moleculeは刺激するAPCの分子であり、stimulated moleculeは刺激されるT細胞の分子となります。
さらに実はstimulationという言葉の中に2つの意味が含まれていることが問題です。1つはまさに戦いを始めるという意味で刺激する(stimulating)という意味と、2つ目は戦いをやめさせる(inhibiting)という意味を持っているのです。免疫学の揺籃期にはTCR(T cell receptor)に抗原が結びつくとどんどん刺激されて、敵である抗原をやっつけることだけしかT細胞の働きはないと考えられていたのは既に述べました。ところが免疫学が進歩すればするほどT細胞は敵を攻撃するだけのみならず、敵と戦いをやめたり共存したりするための新たなるT細胞の働きが分かりだしたのです。
例えばノーベル賞を授与された抗ガン剤であるオプジーボも、活性化されたT細胞にPD-1というレセプターが生まれ、ガン細胞やヘルペスウイルスが感染した細胞を殺す免疫力がなくなるので、PD-1に引っ付くオプジーボという人工抗体を投与すると癌細胞を殺す力が復活するのと同時に、ヘルペスが感染した細胞も殺してしまうので、とんでもない数多くの副作用が出現することは、皆さんご存じでしょう。オプジーボについては私のこの論文を読んでください。
言い換えると、T細胞のPD-1は癌との戦いをやめさせるというinhibition(抑制力)を持たす分子の存在がわかり、そのたびにガン細胞を攻撃する刺激もなくなってしまうということが分かってオプジーボが誕生したのです。キラーT細胞のTCRで癌細胞を認識してもPD-1ができてしまうと殺しの戦いをやめさせるように、stimulatory moleculeの反対の分子であるinhibitory moleculeもT細胞がもつことがあるとわかったのです。従ってこのようなPD-1分子をinhibitory moleculeと名づけるべきなのです。実はこのような分子のことをまた訳の分からない「チェックポイント(immune checkpoint)」などと名づけたりしているのです。差し詰め日本語に訳せば、免疫阻止ポイントとなるでしょう。
したがってTCRが認識する敵に対して2種類の補助分子によって働きがまったく正反対になることが分かったのです。従来からわかっていた1つ目の刺激性経路は殺すべき敵を見つけて俄然興奮する刺激活性化経路であり、2つ目はT細胞が逆にその殺しの戦いをやめさせるための共存の経路を活性化させるのですが、見方を変えれば刺激活性経路を遮断してしまうことです。ところが、それぞれの経路を活性化させるためにはTCRに抗原が結びつくのみならず、この2つのどちらかの経路、つまり刺激経路と抑制経路を活性化させる補助シグナルが絶対に必要なのです。決して共シグナルが必要ではないのです。
1つ目の戦うために必要な補助シグナルをT細胞に与える分子をstimulatory分子(刺激分子)、あるいはstimulating moleculeと呼び、2つ目の戦いをやめさせる補助シグナル分子をinhibitory分子(抑制分子)、あるいはinhibiting moleculeと呼ぶべきなのです。具体的には、戦いのためのT細胞がもつ刺激される分子(stimulated molecule)はCD28であり、このT細胞と結びつくAPCが持つT細胞を刺激する分子(stimulating molecule)はCD80別名B7-1といいます。一方、戦いを止めて共存するためのT細胞がもつ刺激される分子(stimulated molecule)は同じCD28でありますが、このCD28に結合するAPCがもつ抑制する分子(inhibiting molecule)はCD86別名B7-2であります。
このように刺激分子はT細胞とAPCにあり、刺激する分子と刺激される分子同士が結びついて初めてT細胞が殺すために活性化したり、反対にT細胞が共存のために活性を停止させる場合の2つがあるのです。このような例はいくつかすでに発見されています。３つの例を示しましょう。T細胞のもつ抑制される分子(inhibited molecule)がCTLA4別名CD152 に対して、APCがもつ抑制する分子(inhibiting molecule)は先ほどのCD86別名B7-2であります。2つ目がT細胞にあるstimulated分子の4-1BB 別名CD137に対して、刺激する方はAPCにあるstimulating分子の4-1BBLであります。最後の3つ目はT細胞にあるstimulated分子であるCD154は別名CD40リガンドまたはCD40Lとも呼ばれ、APCにあるstimulating分子はCD40であります。主に活性化T細胞に発現するタンパク質で、分子のTNFスーパーファミリーのメンバーです。抗原提示細胞上のCD40に結合し、標的細胞の種類に応じて多くの刺激活性効果をもたらします。
さて本文に戻ってCD86について説明しましょう。同時にCD86によく似た分子であるCD80についても説明しましょう。CD86(B7‐2)とCD80(B7‐1)は、抗原提示細胞（APC）に発現する免疫チェックポイント分子(免疫刺激阻止分子)であり、B7ファミリー分子とも呼ばれ、役割の異なった２種類のB7‐2分子、B7‐1分子があります。T細胞の活性化において最も重要な刺激する分子(stimulating molecule)がCD80であり、T細胞の抑制化において最も重要な抑制する分子(inhibiting molecule)であるのがCD86なのです。抗原特異的T細胞に非特異的な補助刺激シグナル、もしくは非特異的な補助抑制シグナルを送る主要分子であります。このような補助刺激、もしくは補助抑制シグナルを送る分子はいくつかありますが、チャンスがあればさらに詳しく説明してあげましょう。
非特異的なCD80(B7-1)はB細胞に発現し、CD86(B7-2)は単球や樹状細胞などの専門的な抗原提示細胞（antigen presenting cell略してAPC）上に発現し、T細胞上のCD28と結合することは既に述べました。CD28とCD80と結合するとCD28からのシグナルがT細胞の核に伝えられてT細胞は刺激され、T細胞の増殖、T細胞から様々なサイトカインの産生、細胞の生存を促進するなどのアクセル作用を発揮する一方、CD28とCD86(B7-2)と結合するとCD28からのシグナルがT細胞の核に伝えられてT細胞の働きが抑制されるブレーキ作用が発揮されます。
最後に、なぜco-stimuletionを日本語に翻訳する時に共刺激と訳したかご存じですか？coという英語の接頭語は、２種類の意味があります。１つ目が、共同の、共通の、相互の、という意味であり、２つ目が、副とか、補助の、という意味があるのですが、最初の日本語に訳す時に日本の偉い学者が、１つ目の共という訳にしてしまったので、補助という意味がなくなってしまい、その結果、混乱を招く共刺激という言葉が生まれてしまったのです。残念です。アッハッハ！
さて、上の文章は極めて難しすぎるので、視点を変えながらPGE2はあくまでも生理活性脂質であって、免疫のメインストリートには直接関わりがなく、ひたすら殺すことができない化学物質とヘルペスウイルスとの共存を目指す作用を発揮するのに生まれた生理活性物質であります。化学物質に対しては自然後天的免疫寛容を目指して共存させ、病原体である殺しきれないヘルペスウイルスに対しては、免疫を抑えない限りは増殖しないので、決して免疫を抑えない端役に徹しているのがPG(prostaglandin)であります。主に免疫学に最も関わりの多いPGE2を中心に解説したいと思います。PGE2は決して免疫のタンパクでもなく、サイトカインでもなく、IFNでもなく、インターロイキンでもないにもかかわらず、なぜ発熱や疼痛を引き起こすのかについてさらに詳しく説明しましょう。従って、PGやPGE2は免疫関連物質ではないので、免疫学に関わる全ての専門的学術書においては、PGについてはほんのわずかしかページが割かれていないのです。というよりも、医学者である免疫学者はPGについては一瞥も与えていないと言ってもいいぐらいです。ましてやPGと免疫の関係を意味づける書物は１冊も存在しないのです。要するにPGは免疫の関わりにおいて何のために存在しているのか、免疫におけるPGの意義づけを明らかにしたいのです。
