今日、１月30日の各種大新聞トップ記事から『理化学研究所（理研）の研究者である小保方晴子研究員がiPSよりも簡単に万能細胞を作り出した』というニュースが目に飛び込んできました。小保方研究員はマウスの体細胞を弱酸性の溶液に入れて刺激を与えることにより、様々な臓器や組織の細胞に育つ万能細胞を作成することに成功したようです。彼女はこの細胞を「刺激惹起性多能性獲得細胞」と名付けました。英語で“Stimulus-Triggered Acquisition of Pluripotency cell”と言うので、StimulusのSと、Triggered のTと、AcquisitionのAと、PluripotencyのPを取り出して、「STAP細胞」と名付けたようです。言うまでもなく、残念ながら今なおiPS細胞にしろ、このSTAP細胞にしろ、どうして分化した体細胞があらゆる細胞に分化するらしい、いわゆる万能細胞になったかについてのメカニズムは全く何一つ分かっていません。
STAP細胞は生後１週間のマウスの血液細胞のひとつであるリンパ球を取り出して、30分間弱酸性の溶液に入れてから、そのリンパ球を培養液に2〜7日間入れて作ったのですが、STAP細胞になる確率は7〜9％であります。iPS細胞の場合は1％未満（0.2％）であります。STAP細胞は作成期間も2〜7日でありますが、iPS細胞は2〜3週間かかります。このSTAP細胞を培養した後、マウスの体内に移植すると、神経や筋肉や腸などの様々な細胞に変化したようです。さらにiPS細胞では胎盤は絶対にできなかったのですが、STAP細胞は胎盤にも育てることができたようです。このようにSTAP細胞が様々な細胞に変化できるということが証明できたとして、新たなる3番目の万能細胞を作ることができたと説明しています。人工万能細胞の1番目はES細胞であり、２番目がiPS細胞であります。iPS作成のときには必ず線維芽細胞の99％以上が癌細胞になると分かっているのですが、STAP細胞についてはSTAP細胞にならなかった残りの90％以上の細胞の行く末、つまり癌になるのか、細胞自殺するのか、他の訳の分からない細胞になってしまうのかについては全くコメントがありませんでした。私は意図的に報道されなかったわけではないとは思うのですが、やはりiPSの作成のときに見られるのと同じく、癌細胞になったのだと思います。だって後で説明しますが、分化の遺伝子の発現を無理矢理変えてしまえば、原理的に癌細胞にならざるをえないからです。いずれ小保方研究員から明らかにされるでしょう。さらにiPS細胞は必ず逆戻りをして、元の線維芽細胞になることも分かっております。この逆戻りという意味は、無理矢理iPS細胞になれた繊維芽細胞が、元の正常な線維芽細胞になるために修復遺伝子が発動し、元の正常な細胞に戻るためです。今のところこのSTAP万能細胞はマウスだけの成果のようですが、人間の細胞からもSTAP細胞が作れるかの研究はこれから始まるようです。もちろん作れると思います。
既に私は「山中教授にもの申す」というコラムで書いているように、例えばiPS細胞の場合は、受精卵から一度分化した体細胞である皮膚の繊維芽細胞だったのですが、その分化した体細胞を万能細胞もどきの細胞に変えた原理の根本は、実は何も難しいことではないのです。皆さん、既にエピジェネティックという言葉をご存知でしょう。エピジェネティクスや、後に出てくるメチル化やヒストンの修飾について詳しいことを知りたい人は、こちらのコーナーを読んでください。
もう一度エピジェネティクスについて簡単に復習しておきましょう。2003年にヒトゲノム計画で人間のDNAを作っている４つの塩基であるアデニン、ティミン、シトシン、グアニンの並びの全てが解明され、30億対の塩基対でできていることが明らかにされました。私たち人間は60兆個の細胞から成り立っています。この60兆個の細胞の１個１個の全てが30億対の同じ塩基対の並びを持っているのです。にもかかわらず、目の中に心臓ができたり、腸の中に耳ができたりすることは絶対にありません。なぜでしょうか？答えは簡単です。精子と卵子が１個ずつ融合して１個の受精卵を作ります。受精時には受精卵はたった１個の細胞しかないのです。この１個の細胞が10ヶ月かかって3兆個の細胞にまで増えると同時に、正常な人間として生き続けるために必要な様々な機能を持った210種類の組織に分化し生まれてくるのです。どうしてたった１つの細胞からできている受精卵が赤ちゃんになるのか不思議に思いませんか？その答えがエピジェネティックな学問が取り扱う分野なのです。
つまり遺伝子はDNAからできています。このDNAはさきほど述べたように４つの塩基が30億対並んで遺伝子を作っているのです。遺伝子があるだけでは、単なる設計図に過ぎないだけでその設計図を正しく実行に移す必要があるのです。つまりこの遺伝子の設計図の中には、目を作る設計図、心臓を作る設計図、脳を作る設計図が、さらにあらゆる臓器になれる設計図が全て１つの細胞に内蔵されているのです。この設計図を一度に１つの細胞に実行させてしまうと、それが癌です。つまり奇形種という癌になってしまうのです。人間でも実際上はありえない話ですが、目が心臓の仕事をし、かつ胃の仕事をし、かつ耳の仕事もし、かつ脳の仕事もできるとすれば、むちゃくちゃ面白い天才人間となるでしょうが、私もそのような万能細胞を持った人間になりたいのですが絶対にありえない話でしょう。天才的癌人間といってもいいでしょうが、これは100％SFの話です。アッハッハ！従って生まれるまでに、目は目になれる設計図だけを実行に移し、心臓は心臓になれる設計図だけを実行に移していくのです。このようにして210種類の組織のひとつひとつが、その組織に相応しい遺伝子の設計図だけを実行に移されてはじめてまともな赤ちゃんが生まれてくるのです。これがエピジェネティックな働きの結果といえるのです。
実は、１個の受精卵が２個、４個、8個、16個、32個、64個…になった頃から、分化の遺伝子を決めるスイッチはONになったりOFFになったりしているのです。皆さんご存知のように、ES細胞というのは“Enbryonic Stem cell”といい、胚性幹細胞と訳されます。受精卵が128個になったときには、既にそれぞれの細胞が、何の組織の細胞になるかの分化が決められているのです。従って、128個、あるいは256個になった受精卵は、ES細胞になりえないのです。もちろんこのES細胞に山中４因子を入れれば、ES-iPS細胞のカップルができ、またまた面白い遺伝子遊びができるかもしれません。ワッハッハ！
それではなぜ１つ細胞の全ての設計図が同時に実行に移されないのでしょうか？この答えも簡単です。目の細胞は、目だけになるように目以外の他の遺伝子が実行に移されないように鍵がかけられてしまうのです。これを「遺伝子の発現をOFFにする」といいます。実際には不必要な遺伝子の発現を抑制するために、この遺伝子にメチル基をつけてしまえばいいのです。「メチル」というのは「メチルアルコール」とか「エチルアルコール」などといわれるときの、あの「メチル」です。高校の化学で学んだでしょう。分子式がCH３OHであり、最も簡単なアルコールであることも知っておられるでしょう。このメチルを他の不必要な遺伝子にひっつけてしまうと、つまりメチル化されてしまうと不思議や不思議、メチル化された遺伝子はメチル基がその遺伝子から一生はずれることはなく、一方、メチル基をつけられることがなかった目になる遺伝子だけは一生目になり続ける働きを持つのです。つまり、目という組織は目だけの遺伝子の設計図がメチル化をまぬがれて、一生目の仕事をし続けるのです。目だけの遺伝子の設計図が実行され目の組織ができることを「目の遺伝子の分化発現がONになっている」といいます。目について述べた話は、他の210種類の組織の全ての細胞についていえることです。例えば心臓は心臓にならせる遺伝子がメチル化をまぬがれて、他の全ての分化の遺伝子がメチル化されてOFFになってしまっているので、死ぬまで心臓は心臓であり続けることができるのです。このようにDNAの４つの塩基の配列は変わらないのにもかかわらず、メチル基がつくと、DNAから作られているその遺伝子がOFFになったりONになったりすることを、エピジェネティックな変化といいます。既にあちこちで書いたように、特定の遺伝子の設計図をONにするためには、転写調節因子が必要です。この転写調節因子はひとつの細胞に400万種類あるといわれています。この転写因子はいわば遺伝子の発現のスイッチであります。この遺伝子発現のスイッチをONにしたりOFFにしたりして、正常に生きるための必要なタンパク質を瞬間瞬間に作り続けているのです。つまり生きるということは、このスイッチを切ったりつけたりすることだといえます。つまりこのスイッチのON/OFFは可逆的であります。
遺伝子にメチル基をつけたりメチル基を外したりすることも、遺伝子の発現をOFFにしたりONにして、必要なタンパク質である酵素を作ることによって行われるのです。つまり分化の遺伝子はひとたびメチル化をされて遺伝子の発現をOFFにしてしまうと、死ぬまでOFFにしておかなければならないのです。１個の受精卵が母親の子宮で胎児として育って行く10ヶ月の間に、まともな人間の赤ちゃんとして生まれてくるために、分化の遺伝子がOFFになるべきものはOFFになって生まれてくるのです。このようにして目は目になり、心臓は心臓になり、腸管は腸管になって正常な赤ちゃんが生まれてくるのです。従って人間として正常な状態を続けるためには、このOFFは死ぬまでOFFにしておかなければ、人間が人間でなくなってしまうのです。目の細胞にある心臓になることのできる遺伝子のメチル基が外れて、いきなり目に心臓ができたらどうなりますか？とんでもないですね！つまりこの分化を引き起こすエピジェネティックなOFFは変えてはならないのです。つまり不可逆的にスイッチがOFFになっているのです。このOFFを無理矢理変えて作り出した細胞がiPS細胞でありSTAP細胞なのであります。
一方、分化してしまった細胞のスイッチは、分化した細胞の機能を果たすために、物を食べたり、運動したり、勉強したり、その他生きるためのあらゆる営みに応じて、簡単に変えたり戻したりすることができるのです。ところが、分化に必要なスイッチだけは一度OFFにしてしまうと絶対に死ぬまで変えてはならないのです。このエピジェネティックな変化、つまりOFFにしてしまったスイッチは正常な細胞を続けるためには、生まれたときに与えられ死ぬまでOFFにしておかねばならないのにもかかわらず、OFFを無理矢理に切ってしまったのが、iPS細胞でありSTAP細胞であるのです。
他にも難しいことを言えば、メチル化の話のみならず、ヒストンの修飾状態を変えるという話も必要なのですが、難しすぎるのでやめます。またどのようなメカニズムでメチル基をひっつけるかについてはさらに難しい話になります。正常な細胞1個のDNAには、1000ヶ所もメチル化されている場所があることが分かっております。さらに増える可能性もあります。遺伝子については分からないことが多すぎるのですが、どのようにして線維芽細胞が山中４因子によってiPS細胞になったかも解明されていないにもかかわらず、iPS細胞だけがもてはやされています。いずれiPS細胞も理研の小保方研究員が作ったSTAP細胞に地位を奪われてしまうでしょう。もちろんiPS細胞もSTAP細胞も同類の細胞ですがね。この10年でiPS細胞のために1100億円という研究費が税金から費やされるのですが、全く無駄なお金となってしまうでしょう、アッハッハ！残念です。STAP細胞に対してもノーベル医学賞が与えられるべきかもしれませんね。
それではiPS細胞もSTAP細胞もどのようにしてできあがるのでしょうか？簡単に言えば、上で説明した細胞の分化に必要なメチル化やヒストンの修飾を訳も分からずに変えて、エピジェネティックなOFFを無理矢理切ってしまったために、細胞の分化がなくなってしまったからです。細胞の分化がなくなるというのは、目の細胞が分化した目の細胞でなくなることであり、心臓の細胞が分化した細胞でなくなってしまうことです。つまり何にでもなれる元の受精卵の細胞になれると思われているので万能細胞といわれるのです。確かにiPS細胞もSTAP細胞も、見かけは人体を構成する210種類のどんな細胞にもなりそうでありますが、おっとそうは問屋が卸しません。なぜならば、確かにいずれの細胞も受精卵と同じ遺伝子の設計図を持っていることは確かでしょう。ちょうどiPS細胞やSTAP細胞を作る前に用いた体細胞が全て受精卵と同じ遺伝子の設計図を持っているのと同じです。
さぁ、これからが問題です。皆さん、どうして体細胞に山中４因子を入れてiPS細胞を作るときに99％が癌になるかご存知ですか？どうして体細胞を弱酸性の溶液に浸しておけば数日でSTAP細胞という万能細胞が９％できて、あとは奇形種という癌細胞になるのかご存知ですか？断っておきますが、STAP細胞作成の時に、残りの90％以上が奇形種になることは報道されていません。しかし理屈からそうならざるをえないと予告しているだけです。生命は論理の世界ですから、予言できるのです。
まず癌細胞というのは一体何だと思いますか？人間はまず生まれた時から、全ての１個の細胞の中に癌原遺伝子と癌抑制遺伝子の両方を持ち、これらがそれぞれの細胞が分化し、その分化した細胞の増殖を制御しています。この正常細胞にみられる２つの癌原遺伝子と癌抑制遺伝子の両方が、遺伝子レベルにおいて不可逆的変化を生じた結果、異常な細胞に変わったものを癌細胞といいます。これらの癌細胞は正常な分化をやめて未分化な細胞となり、正常な細胞増殖機構の統制から逸脱した細胞であり、非合目的な脱分化した増殖細胞が癌細胞であります。この定義が癌細胞の最も完璧な定義であります。ここで注意しておきたいと思います。人間は生まれた時から癌遺伝子をもっているわけではありません。正常な遺伝子が変異して癌細胞を引き起こす元の遺伝子を癌原遺伝子というのです。変異してしまったそのような遺伝子を癌遺伝子というだけなのです。つまり元来、正常な遺伝子が変異して、その細胞が無限に増殖する癌細胞を生み出すのです。一方、癌抑制遺伝子というのは、癌細胞が増殖することを抑制する遺伝子であり、癌細胞を細胞自殺（アポトーシス）させる引き金を引いてくれるのです。この２つの遺伝子が異常になると、本当の癌になるのです。従って、iPS細胞やSTAP細胞も放置しておくと、脱分化した細胞でありますから、時間が経てば本物の癌になるか、癌抑制遺伝子によってアポトーシスされるといつも言っているのです。
皆さん、iPS細胞やSTAP細胞がまさにこの癌細胞にぴったりだと思いませんか？さらに解説しましょう。iPS細胞やSTAP細胞の作成に際して90％以上の癌細胞は、まさに無理矢理に分化の遺伝子を変えさせてしまったために生じたのです。それでは残りの10％未満のiPS細胞やSTAP細胞はなぜ逆戻りをするのでしょうか？これらの細胞は作成時に完全な不可逆変化を起こせなかった細胞であります。言い換えると、脱分化が完全に行われなかった細胞です。もちろん逆戻りしたからといって、元の正常な細胞に完全に戻ったかどうかは疑わしいのですが。一見逆戻りできるiPS細胞やSTAP細胞は、元の正常な体細胞に戻すことができる様々な修復遺伝子が残っていたからです。この修復遺伝子が発現することによって、無理矢理に変えられたメチル化やヒストンの修飾を正常に戻すことができる細胞が逆戻りできる細胞であるのです。修復するためには時間が必要であり、遺伝子の変異や喪失が修復できるものは正常に戻ることができ、できないiPS細胞やSTAP細胞は、新たにアポトーシス（細胞自殺）や癌細胞になってしまうのです。
どうして細胞はこのように一度無理矢理に変えられた遺伝子の異常を戻そうとするのでしょうか？答えは色々あります。ひとつは、細胞が生き続けるために、正常なエピジェネティックな変化をひとたび起こすと、それを死ぬまで維持し続けます。これは言い換えると、死ぬまで正常なエピジェネティックな発現を記憶していることになります。ところが無理矢理にエピジェネティックに分化の遺伝子を変え、iPS細胞やSTAP細胞を作ってしまうと、その細胞の修復システムは異常な遺伝子の変異と認識し、生まれた時の正常なエピジェネティックな遺伝子の状態に戻そうとするのです。これが遺伝子の逆戻りであり、リバウンドといわれるものであります。つまりちょうど生まれ持った遺伝子の塩基配列が変えられてしまうと、それを元の遺伝子の塩基配列に戻そうとする働きがあるように、エピジェネティックな分化の遺伝子の発現が変えられると元に戻そうとするのと同じです。
ここで私は皆さんにも質問したいのですが、どうして遺伝子の塩基配列が変わると、それを修復しようとするのですか？という質問をしたいのです。その答えも同じです。それができなければ癌になって生命が危うくなるものですから、元に修復しようとするように運命付けられているという言い方しかできません。結局はこれも遺伝子の塩基配列も記憶されているから元の塩基配列に戻そうとするだけです、と言う以外に、言いようがないのです。要するに言いたいことは一言、遺伝子を自由に操ろうとするのは神に挑戦することであるということです。138億年前に宇宙ができ、46億年前に地球ができ、38億年前にDNAが作られ地球上に初めて生命が始まったのです。遺伝子が運ばれているDNAはさらに38億年かかって人類を生み出したのです。全て遺伝子が進化し、発現を続けることによって成し遂げられた変えようがない事実です。そのような遺伝子を変えようとすることは人間の傲慢という以外に言いようがないのです。この傲慢さを恥ずかしげもなく発揮して、先端医療や再生医療という大義名分の錦の御旗の元でiPS細胞やSTAP細胞を作っているだけです。いくら遺伝子遊びをやったところで、必ず遺伝子は、おのずから生まれた時の遺伝子に戻ろうとし、エピジェネティックな遺伝子の発現をいかに変えても、生まれた時に分化した状態に戻るだけなのです。
何もこれは再生医療の話だけではありません。病気を治すのも全て38億年かかって進化した人間の遺伝子が全ての病気を治してくれます。治せないのは遺伝子病だけです。なぜ遺伝子病だけが治らないのでしょうか？答えは簡単です。遺伝子を人為的に変えることができないからです。ステロイドも70年前にステロイドを合成した医学者がノーベル賞をもらいましたが、ステロイドで治った病気はひとつもありません。ステロイドは病気を作り続けるだけですが、巨万の富を医薬業界にもたらしました。悲しい話です。そのために累々と病気が増え、病人が苦しんだだけです。残念です。
免疫の遺伝子は完璧です。なぜならば38億年という時間は、神としか言いようがありません。無限の時間という神が作った免疫の遺伝子は完璧であるからです。この完璧な医者が免疫の遺伝子であり、免疫の遺伝子が必要に応じて作るタンパク質が最高の薬なのです。医者がやって許されることは、この免疫の遺伝子をヘルプしてあげることだけです。ヘルプできる薬は、漢方薬と抗生物質と抗ヘルペス剤とワクチンだけです。漢方薬の元である薬草の遺伝子は、人間の遺伝子と仕組みは同じだからです。薬草の遺伝子が作った免疫の成分を植物の栄養素と一緒に盗み取っているのが漢方薬なのです。免疫の遺伝子が発現するからこそ私たちは生き続けられるのです。こんな簡単な真実を私だけが知っているのではありません。偉い医学者は全て知っているのです。資本主義医療が真実を語ることをさせなくしているだけです。残念です。
