私のこの論文のテーマの一つである「オプジーボはなぜ取り返しがつかない副作用を起こすのか」を理解するために、絶対に必要な３つの条件があります。しかも、世界中の医者の誰一人も気が付いていない３つの免疫学の真実です。オプジーボは、アメリカで作られた抗ガン剤であるキイトルーダと同じく、2014年に発売されましたが、どちらも同じ副作用が大々的に生じています。しかしながら、どうして副作用が出るかについては世界中の医者が誰一人理解していないのです。私がその答えを出してあげましょう。
まず第１に、この世に自己免疫疾患は絶対にありえないということを知ることです。つまり自分の免疫が自分を攻撃するという病気は進化論的にも哲学的にも論理的にも医学的にも生命の目的論的にも臨床的にも、完全にありえないことが証明できる真実をまず頭に入れることが一番大切です。私の「なぜ自己免疫疾患がないのか」の論文を読んでくださればわかってもらえます。自己免疫疾患がないということを理解されなければ、PD-1は下の表に示している様々な免疫細胞に出現するのは、自己免疫疾患が生じないためだとつまらぬことを言っているのですが、それを信じ込むと絶対にこれから説明するオプジーボの副作用のメカニズムが理解できないからです。自己免疫疾患がないということをしっかり頭に入れておかないと、どうしてオプジーボが19種類以上の様々な恐ろしい副作用が起こるかを絶対に理解できないからです。声を大にして叫びます。自己免疫疾患は医者がステロイドを使って病気を作るために捏造した嘘であります。自己免疫疾患はない！！！
２つめに知っておいてもらいたいのは、抗生物質とワクチンで感染症を起こす病原体はほとんど全て絶滅することができました。ただ一つだけ例外があります。人体の免疫が永遠に殺しきれないヘルペスウイルス８種類だけが最後に残る病気の原因となることを知ることです。この２つをまず十分に理解して初めて、私のこの論文が理解可能となります。
３つめの条件は、副作用は全ての薬の効能書きに書かれています。ところがどうして様々なしかも重大な副作用が起こるかの根拠については全く書かれずに、読むだけで恐ろしい副作用だけが羅列されております。皮肉に言えば、このような副作用が出る薬は飲むなという警告だと考えますが、医学に愚かな大衆はなぜか薬が大好きです。アッハッハ！しかしながら、これらの副作用は必ず原因があるのです。現代の薬の副作用は、ほとんどが異物である薬と免疫の戦いの結果生じる正しい反応であるということを頭に入れておいてください。
１つめのテーマは、すでにあちこちで「なぜ自己免疫疾患がないか」を言い続けていますので、さらに説明する必要はないと思います。ただ自己免疫疾患がない理由をさらに付け加えながらこの文章も編集されることになるでしょう。次に、第２のテーマである「なぜヘルペスが殺しきれないか」という問いは、「なぜヘルペスの遺伝子は人間の免疫の遺伝子よりも賢いか」というテーマと同じことですから、５年前に書いた「何故ヘルペスが殺しにくいのか？（何故ヘルペスウイルスに対してワクチンを打つ意味がないのか）」の原文を掲載し、その後５年間で私が新たに学んだ知見を加筆していくことで、このテーマに対する答えを出していきましょう。
なぜヘルペスウイルスに対してワクチンを打つ意味がないのでしょうか？打つ意味がないだけではないのです。ヘルペスウイルスのワクチンは正確に言うと、８種類のヘルペスウイルスの中の、３番目の水痘帯状ヘルペス(VZV)に対するワクチンであります。このウイルスに対してはほとんど全ての人が自然にかかってしまっているので、VZVに対する抗体も既に出来上がっているのに、さらにわざわざ弱毒のVZVのワクチンを入れる必要はないはずなのです。にもかかわらず、VZVのワクチンを入れることによって何が起こると思いますか？私が経験した例では、特発性血小板減少症とⅠ型糖尿病などが生じます。まさにこれはオプジーボの一部の副作用と同じであります。
何故このような病気が起こるのでしょうか？それは既に人体に入り込んでいる外敵に同じ外敵を入れることによって、殺しきれないVZVを増やしているだけであるからです。人体も増えた敵に対してワクチンをすることによって免疫が上昇し、外敵であるVZVと戦い始めると、戦う場所によって免疫をあげたために様々な病気が起こるのです。オプジーボはVZVのワクチンではありませんが、結果的にはオプジーボはヘルペスウイルスを増やしすぎたので、オプジーボをやめた後に増やしすぎたヘルペスと激しい戦いとなり、とんでもない病気を引き起こし、これをVZVのワクチンの副作用と言っているだけなのであります。もちろん世界中の医者はこの真実を誰も知りませんが。アッハッハ！実はオプジーボと同じ薬がアメリカで売られていることは既に述べました。それはキイトルーダという抗ガン剤です。一度オプジーボとキイトルーダを比較しながら、これらの薬の意味を理解しましょう。
まずオプジーボとキイトルーダの作用機序は同じであり、抗PD-1抗体という免疫チェックポイント阻害薬の一種であるので、免疫系に作用するタイプの薬剤であると、ノーベル賞をもらった本庶佑先生は新たなるガンの免疫療法であると述べました。ところが皆さんは、免疫チェックポイント阻害剤と言っても何がなんだかわからないでしょう。チェックという意味は「阻止する」とか「抑制する」とかという意味で使われ、ポイントというのはPD-1のことです。したがって、日本語でもっとわかりやすい言い方をすれば、「免疫の働きを抑制するPD-1の働きを、さらに抑制する」という意味となり、結局は免疫の働きを元に戻すということになります。オプジーボもキイトルーダも、キラーT細胞に現れるレセプターPD-1の覆いとなる抗体であり、PD-1という免疫チェックポイントがなくなってしまい、その結果、キラーT細胞の殺しの仕事がしやすくなって、良くなるガンも出てくるというわけです。ところがなぜ激烈な様々な副作用が出てくるかの理由が、オプジーボとキイトルーダとも2014年に発売されたのですが、全く誰も解明していないのです。ここで私の登場となったのです。アッハッハ！
必ずしも正しくはないのですが、もっと現代医学的な解釈をすると、「本庶佑先生をはじめとする研究者によって、ガン細胞が免疫の攻撃から逃れるための様々なメカニズムを有していることを明らかにしました。その1つに、免疫細胞(キラーT細胞)がガン細胞を攻撃する際に、ガン細胞がなぜか免疫に対してブレーキをかけているということが明らかになりました。それはまずガン細胞はPD-1にひっつくPDL-1というリガンドを作ります。リガンドは英語で“ligand”と書き、ライガンドと発音することがあります。リガンドは特定の受容体(receptor)に特異的に結合する物質を意味します。この免疫細胞(キラーT細胞)のPD-1という受容体にガン細胞が作るPDL-1というリガンドがひっつくと、 免疫細胞(キラーT細胞)がTCR(T細胞受容体)で認識したガン細胞を殺すという働きが阻止されてしまうのです。キイトルーダもオプジーボも、キラーT細胞の受容体であるPD-1に結合する抗体医薬品であります。この受容体はガン細胞が人間の免疫から回避するのに利用されるのです。というのは、健康なヒトでは通常このPD-1は自己免疫疾患を抑制する役割を担っていますが、一部のガン患者においては、キイトルーダやオプジーボのような抗体医薬を投与してこの受容体を阻害することによって、免疫系を再活性化させ、自己の一部であるガン細胞を攻撃させて破壊することができるのです。いわゆる免疫チェックポイント阻害療法であるのです。」
ところが、上の文章は様々な矛盾を含んでいるのです。つまりPD-1は自己免疫疾患が起こらないように免疫細胞が作ったレセプターであるということです。それでは、PD-1の働きがなくなれば自己免疫疾患が起こることになりますが、20近くの副作用には自己免疫疾患は入っていないのです。もちろん、オプジーボやキイトルーダを使った医者も医学者も、誰も言っていませんね。逆に言うと、PD-1の働きをなくせば、ガンは少しは無くなるけれども、新たに一生治らない自己免疫疾患を作っていることになりませんか？だって、自己免疫疾患は世界中の医者が一生治らないと言い張っているでしょう？もちろん自己免疫疾患などは絶対にないわけですから、元来PD-1というのは、別の働きがあるのです。
それでは別の働きとはなんでしょうか？PD-1は、自己免疫疾患を起こさないために、免疫細胞が作ったレセプターではなくて、つまり自分の免疫が過剰に働いて、自分の組織を過剰に攻撃する自己免疫疾患を起こさないために作られたのではなくて、永遠に殺しきれない８種類のヘルペスウイルスが潜んでいる自分の細胞を攻撃しないためなのです。まさにオプジーボが作った副作用というのは、あらゆる細胞に潜伏感染(latency)の状態で存在するヘルペスを細胞もろとも殺すために生じた結果なのです。それではどのようにしてPD-1の抗体であるオプジーボやキイトルーダという免疫作用があるという抗体によってPD-1の働きを阻止することによって、20近くの副作用が生じたのかを説明しましょう。これからの話はさらに難しくなりますがついてきてください。
PD-L1はPDL-1と書くことがあります。同様にPD-L2もPDL-2と書くことがあります。正しい表記法はPD-L1とPD-L2であります。
ここでもう一つ頭に入れておいてもらいたいのは、ガン細胞とヘルペスは全く敵として異質なものであることです。まず一つの違いは、ヘルペスウイルスはPDL-1を作ることは絶対にできません。ところガン細胞は人体の免疫がヘルペスウイルスと共存するために作ったメカニズムを利用しただけなのです。それではPDL-1はガン細胞しか出さないのでしょうか？さらにPD-1はガンを特異的に認識するキラーT細胞だけしか作らないのでしょうか？違います。それでは人体のどんな細胞がPD-1を作り、どんな細胞がPDL-1やPDL-2を作っているかをまず勉強しましょう。PDL-2についてはあとで説明します。
左の図を見てください。例えば血管内皮細胞にヘルペスが入っているとしましょう。血管内皮細胞にはPDL-1がたっぷりありますね。この血管内皮細胞に入ったヘルペスが、内皮細胞のペプチドとMHC1の断片を内皮細胞の膜に表出しているとします。これをTCRで認識して活性化したキラーT細胞であるCD8T細胞は、同時にPD-1を大量に表出します。活性化キラーT細胞はこの内皮細胞にいるヘルペスウイルスを殺すために内皮細胞と引っ付いた時には、内皮細胞のPDL-1と活性化キラーT細胞のPD-1と結びつくと、殺すために活性化キラーT細胞のITAMがITIMによって殺す働きがなくなり、免疫とヘルペスとの戦いがなくなり、症状が出なくなるのです。つまり平和条約が遂行されるのであります。免疫を抑えている間にこっそりと様々な細胞が増殖した後に、免疫が復活して免疫細胞に見つけられても、この平和条約といってもいいメカニズムのためにヘルペスの戦いは無視されるのです。つまり敵であるヘルペスがlatencyの状態であろうが、増殖した状態であろうが、常に免疫はヘルペス感染細胞を悔しいけれども攻撃してはいけませんという敗北の平和条約を実行することによって、ヘルペスとの戦いによって生じる被害は全くなくなるのです。しかも免疫を抑える時にだけ、ヘルペスはlatencyの状態から増殖することができるので、できないようにするためには、免疫を自分のステロイドホルモンで過度に抑えることがないように、かつ医者から絶対に免疫を抑える薬、とりわけステロイドホルモンを投与されないことが極めて大切になるのです。
言い換えると、人体の免疫は、本来は病原体を殺すために生まれました。しかしながら８種類のヘルペスの恐ろしい性格は、あらゆる人体の細胞に侵入して絶対に免疫に見つけられないlatencyという状態に隠れ続けることができる特技を身につけたのです。人体の免疫の低下の時に増殖して、免疫に殺されかかったとしてもすぐにlatencyの状態に逃げ込むことができるすべを身につけたのです。しかもこのヘルペスたるや、基本的には人間を殺す力は本来的には持っていないことも知っておいてください。
このような敵に対してどのような戦略を取ればいいのでしょうか？最も大切な戦略は実害を最小限にすることです。そのためには戦わないという戦略を取るしかなかったのです。この戦略は人間を含めて全ての生命が発生以来取らざるを得なかった負け犬の戦略であったのです。人間はこのような意味において、ヘルペスウイルスの遺伝子よりも人間の免疫の遺伝子は劣っているといえます。次回以降に詳しく何回かに渡って書きますが、極めて興味あるテーマ、というよりも人類最後の免疫学のテーマであるので、一筋縄では説明しきれません。ノーベル賞を超えたテーマであります。なぜならばオプジーボを作ったとされる本庶佑先生も、オプジーボを使った時にどうしてどでかい副作用が生じるかをご存じないからです。来年は私にノーベル賞がもらえるでしょうか？ワッハッハ！
最後にオプジーボの副作用を理解するためには、単純な免疫の論理では通じないのです。だからこそ読めば読むほど、理解しようとすればするほど、頭が混乱するのは当然なのです。何もあなたの頭が悪いからではないのです。人間の免疫を超えた敵がヘルペスウイルスなのです。
2018/12/21
