何故、多発性骨髄腫はヘルペスが原因であるのに難治性の癌（増殖過剰細胞症）と言われるのでしょうか？まず多発性骨髄腫とはどんな病気なのでしょうか？
多発性骨髄腫は、白血球の一種であるBリンパ球が分化して抗体産生細胞に分化した形質細胞が癌化（増殖過剰細胞）し、骨髄で増殖しすぎる血液がんの一種です。症状としては、増殖しすぎた形質細胞のために骨の破壊による痛みや骨折、貧血による倦怠感、腎臓の障害などが現れることがあります。治療は、分子標的薬や多発性骨髄腫を生み出したヘルペスによる炎症を抑制するためにステロイドなどを使った間違った薬物療法が中心ですが、造血幹細胞移植も行われます。診断には、血液・尿検査や骨髄検査が行われ、骨病変、貧血、高カルシウム血症、腎障害の有無が確認されます。
多発性骨髄腫の原因と特徴①形質細胞のがん化（増殖過剰形質細胞症）:正常な形質細胞ががん化し、骨髄腫細胞（骨髄腫細胞）となります。②M蛋白の産生:骨髄腫細胞は、異物を攻撃する能力のない異常なタンパク質であるM蛋白（異常免疫グロブリン）を大量に産生します。M蛋白は、別名モノクローナル蛋白とも言われます。M蛋白とは異常な形質細胞（抗体産生細胞）が産生する、均一な構造を持つ異常な抗体（免疫グロブリン）のことです。多発性骨髄腫などの血液疾患で認められ、このM蛋白（モノクローナル蛋白）が血液中に増加した状態をM蛋白血症（モノクローナル蛋白血症）と呼びます。異常な形質細胞が作り出す、まったく同じ構造を持つ単一の免疫グロブリンです。正常な抗体との違いは正常の抗体は多様な構造を持ちますが、M蛋白は特定の構造を持つ抗体のみが大量に存在します。正常な抗体は感染防御などの機能がありますが、M蛋白の増加は、疲労感、骨の痛み、腎機能障害などの症状を引き起こします。骨髄腫細胞が増殖することで、骨の破壊によって血液中のカルシウム濃度が上昇し、嘔吐や意識障害を引き起こすことがあります。骨髄腫細胞が骨を破壊するため、骨の痛みや骨折が起こりやすくなります。
正常な赤血球、白血球、血小板などの血液細胞が十分に作られなくなり、疲労感や息切れなどの貧血症状が出ます。
M蛋白が原因で起こる病気とは①多発性骨髄腫:骨髄内の形質細胞が異常に増殖し、過剰なM蛋白を産生する病気です。②原発性マクログロブリン血症:血液中のM蛋白が増えることで血液の粘度が高まり、循環障害や神経症状などを引き起こします。③免疫力の低下:M蛋白しか作られなくなるため、正常な免疫機能が低下し、感染症にかかりやすくなります。④臓器障害:異常な蛋白であるM蛋白が心臓、腎臓、神経などに付着・沈着することで、これらの臓器の機能障害（アミロイドーシス）を引き起こすことがあります。⑤過粘稠度症候群:M蛋白によって血液がドロドロになり、細い血管の循環障害が起こる状態です。
多発性骨髄腫の診断は①血液検査:貧血の有無や異常なタンパク質（M蛋白）の存在を確認します。②尿検査:尿中のベンツ・ジョーンズ蛋白（Bence Jones protein: BJP）を調べます。ベンス・ジョーンズ蛋白（Bence Jones protein: BJP）とは、B細胞性腫瘍である多発性骨髄腫などから単クローン性で過剰に産生される、分子量が小さい免疫グロブリンの軽鎖（L鎖）で、主に尿から検出されます。その特徴的な「熱変性性」と言われる熱で沈殿し加熱すると再溶解するので尿から発見され、多発性骨髄腫などの診断において重要な指標となります。免疫グロブリンの軽鎖（L鎖）なので分子量が小さいため、糸球体でろ過されて尿中に排泄されます。ベンス・ジョーンズ蛋白は異常な蛋白なので腎臓に沈着して腎臓の機能障害を引き起こすこともあります。③骨髄検査:骨髄に針を刺して骨髄組織を採取し、異常な形質細胞の増殖を確認します。
多発性骨髄腫の治療法とは①薬物療法:分子標的薬、細胞障害性抗がん薬、ステロイドなどが用いられますが治りません。骨髄に感染したヘルペスが形質細胞に感染して細胞のDNAに入り込み細胞の増殖関連遺伝子を消し去り無くなってしまい正常な増殖関連遺伝子が働かなくなってしまい常に増殖してしまう癌細胞になってしまったのです。②造血幹細胞移植:患者さんの年齢や体調によっては、造血幹細胞移植が選択肢となることがありますがやる過ぎです。何故ならば原因はヘルペスであるからです。
何故骨髄に形質細胞がいるのでしょうか？Bリンパ球は骨髄で成熟した後、リンパ節や脾臓などのリンパ器官へ移動し、そこで抗原刺激を受けることで形質細胞へと変化します。リンパ節などの二次リンパ器官でも、抗体を作り出す形質細胞に分化しますが、Bリンパ球は二次リンパ器官以外に骨髄でも形質細胞へと変化できます。
Bリンパ球はリンパ節以外の骨髄でも形質細胞へと変化できるメカニズムは何か？
Bリンパ球が骨髄で成熟後、体内の骨髄に侵入した抗原に活性化されることで、形質細胞（プラズマ細胞）へと変化するメカニズムが働きます。この変化には、抗原特異的なB細胞受容体（BCR）による刺激が引き金となり、それによってB細胞が抗体産生能力の高い形質細胞に分化し、抗体を産生・分泌できるようになるのです。
Bリンパ球から形質細胞への分化の流れとは1. 骨髄での成熟:Bリンパ球は骨髄の造血幹細胞から分化し、成熟します。この過程で、抗原に結合するB細胞受容体（BCR）の遺伝子を再構成し、特定の抗原を認識する能力を獲得します。2. 抗原との出会いと活性化:体内や骨髄に抗原が侵入すると、B細胞は同じ抗原特異性を持つB細胞受容体によって活性化されます。3. 形質細胞への分化:活性化されたB細胞は、抗体産生に特化した形質細胞（プラズマ細胞）へと分化します。4. 抗体の産生・分泌:形質細胞は、抗原に結合してそれを排除するための「抗体」を大量に産生し、体内に分泌します。5. メモリーB細胞への移行:体内から抗原が排除されると、一部のプラズマ細胞はメモリーB細胞に変化します。メモリーB細胞は、将来同じ抗原が侵入した際に、迅速な免疫応答を可能にする役割を担います。
骨髄に形質細胞がいる理由は、形質細胞が抗体産生による免疫機能の一部であり、体内や骨髄への感染を防ぐための重要な細胞だからです。形質細胞はBリンパ球（B細胞）が成熟したもので、骨髄は血液細胞を作る場所であるため、感染時には骨髄で抗体を作る形質細胞が増加するのです。
リンパ節に最も多くいる形質細胞が骨髄にいる具体的な理由とは①Bリンパ球の成熟場所：形質細胞は、血液中の白血球の一種であるBリンパ球（B細胞）が成熟した細胞です。Bリンパ球は主に骨髄、リンパ節、血流、腸に存在し、骨髄はBリンパ球が成熟し、最終的に形質細胞になるための重要な場所です。②抗体産生の役割：形質細胞は免疫グロブリン（抗体）を産生し、体内に侵入した細菌やウイルスといった異物を攻撃して排除する役割を担っています。③免疫システムの一部：形質細胞は、免疫システムを構成する多様な細胞が協力して病気や感染症と戦うプロセスの一部です。体内に異物が侵入した際、B細胞の一部が形質細胞に変化して抗体を大量に作り出し、体を守ります。
それでは骨髄に感染したヘルペスはどのように造血幹細胞が生み出した数少ないBリンパ球が増殖・分裂し続けて仲間を増やし続け成熟し最後に形質細胞になるどの段階でBリンパ球に感染してBリンパ球の染色体が４６本から９２本の染色体の姉妹染色分体になった時のBリンパ球のゲノムDNAに自分自身のゲノムDNAと入れ替えてBリンパ球のゲノムDNAの癌関連遺伝子（増殖関連異伝子）の２種類を癌化させるのでしょうか？
造血幹細胞からBリンパ球が生まれ形質細胞に骨髄で成熟していく過程のすべてとは？
Bリンパ球が骨髄で分化し末梢血に出ていく際の正確な細胞数については、具体的な数値は示されていませんが、成熟したBリンパ球は末梢血のリンパ球の約20%を占めます。骨髄では造血幹細胞から派生し成熟しますが、その間に何倍に増えるかという情報は見当たりません。末梢血のリンパ球の総数はいくらですか？末梢血におけるBリンパ球の正常な総数を示す特定の数値の直接的な記載は見られませんでしたが、成人リンパ球の正常値は1000～4800/μLであることから、Bリンパ球はリンパ球全体の約10～40%程度（成人T細胞と同様）を占めると考えられます。この割合は、リンパ球総数に基づいてBリンパ球の数を推定するのに役立ちます。
Bリンパ球は毎日、毎日骨髄で約１０億個作られています。造血幹細胞は、細胞分裂を繰り返すことで、まだ成熟していない赤血球、白血球、血小板の「前駆細胞」に分化します。
造血のプロセスとは1. 造血幹細胞:骨髄には、すべての種類の血球になる能力を持つ「造血幹細胞」があります。2. 自己複製と分化:造血幹細胞は、自分と同じ造血幹細胞を増やす「自己複製」と、血球の種類に分かれていく「分化」という2つの能力を持っています。3. 前駆細胞の形成:造血幹細胞は、細胞分裂を繰り返すことで、まだ成熟していない赤血球、白血球、血小板の「前駆細胞」に分化します。4. 成熟した血球へ:前駆細胞はさらに分化と成熟を繰り返して、最終的な成熟した赤血球、白血球、血小板になります。5. 骨髄から放出:完成した血球は骨髄から血管へ放出され、それぞれの役割を担います。
骨髄内の造血幹細胞から派生し分化・増殖・成熟を経てB細胞となります。このように造血細胞から生まれた正常なBリンパ球が更に分化した後・増殖して・成熟していくプロセスの中でどんどん分化・増殖・成熟する途中で、B細胞が最後に形質細胞に成熟して２倍の形質細胞になるときにherpesはそれぞれの形質細胞のバラバラになった姉妹染色分体といわれる染色体にはいりこめるのです。数多くのherpesが２倍になったそれぞれの形質細胞の姉妹染色分体のDNAのそれぞれにherpes自身のDNAを組み込んで入れ替えてしまい形質細胞の遺伝子が排除されてなくなり突然にherpes自身のDNAの遺伝子に変わってしまうと多発性骨髄腫が生まれるのです。これをヘルペスウイルスによる遺伝子の突然変異というのです。この突然変異が起こる過程とその過程の何処で、かつ何時に、多発性骨髄腫が起こるのかを詳しく解説しましょう。
Bリンパ球の分化・増殖・成熟プロセスとは①骨髄での分化・増殖・成熟：Bリンパ球は、骨髄内の造血幹細胞から派生し、分化・増殖・成熟を経てB細胞となります。
末梢血への移行：成熟したBリンパ球が末梢血中に現れます。
末梢血におけるBリンパ球の割合
末梢血のリンパ球全体の約20%がB細胞で構成されています。
造血幹細胞から形質細胞に至るプロセスは、まず骨髄の造血幹細胞がリンパ系幹細胞を経てプロB細胞に分化し、増殖してIgMを発現するプレB細胞、表面にB細胞受容体を持つナイーブB細胞へと段階的に増殖して成熟します。形質細胞は、骨髄で作られる白血球の一種であるBリンパ球（B細胞）が成熟することによってできる細胞です。 正常な状態では、細菌やherpesウイルスが体内や骨髄に侵入すると、一部のB細胞が形質細胞に分化して増殖します。この増殖する時にヘルペスウイルスが増殖しつつある形質細胞のDNAに入り込んで自分のDNAと入れ替えて形質細胞の癌関連遺伝子の２種類を癌化させてしまうと多発性骨髄腫になってしまいます。 形質細胞は細菌やherpesウイルスを撃退する抗体を異常な抗体であるモノクローナル抗体（IgM抗体）を作り出してしまうのです。正常な抗体であれば感染や疾患の発生を阻止できる抗体が多発性骨髄腫の癌抗体となってしまうのです。
その後、この多発性骨髄腫の形質細胞は骨髄を離れて末梢リンパ組織へ移行し、全身の血液にも広まり大量のモノクローナル抗体（IgM抗体）を作り出してしまうのです。
正常なB細胞が正常な形質細胞になる一般的なプロセスとは何か？
1. 骨髄での分化・増殖・成熟（B細胞の分化）①造血幹細胞：骨髄にある、すべての血球（赤血球、白血球、血小板など）に分化・増殖する能力を持つ細胞です。②リンパ系幹細胞：造血幹細胞から分化した後増殖して、リンパ球の元となる細胞です。③プロB細胞：リンパ系幹細胞から分化し、IgαおよびIgβというタンパク質を発現します。④プレB細胞：プロB細胞からさらに分化し、表面にプレB細胞受容体（プレBCR、Igμ）を発現します。⑤ナイーブB細胞：プレB細胞から成熟し、増殖して表面にB細胞受容体（BCR、IgMやIgDを含む）を発現したB細胞です。この段階で、B細胞は抗原に結合する多様な抗体遺伝子の「レパートリー」を形成します。
2. 末梢への移動と増殖と成熟（形質細胞への分化）①骨髄から末梢への移動：骨髄で成熟して増殖したナイーブB細胞は、骨髄を離れ、脾臓やその他の末梢リンパ組織に移動します。②抗原刺激と活性化：末梢リンパ組織で特定の抗原と出会うと、B細胞は活性化されます。③リンパ節での形質細胞への分化：リンパ節で活性化されたB細胞は、ヘルパーT細胞からの支援を受けながら、抗体を大量に産生する形質細胞へとさらに分化して増殖して・成熟します。
3. 形質細胞の役割①抗体の産生：形質細胞はB細胞受容体（BCR）を抗体として細胞外に分泌し、体内を巡回して特定の抗原に結合します。②液性免疫：形質細胞が産生する抗体は、液性免疫の中心となり、病原体などから体を守る重要な役割を担います。
