何故クローン増殖がT細胞ができるのか？T細胞クローン増殖とは特定の抗原（ヘルペスウイルス）を認識したT細胞が、その抗原に対してぴったり結合できる特異的なT細胞受容体（TCR）を持つT細胞を増やしていく現象です。これにより、体内で特定の抗原（ヘルペスウイルス）に対する免疫応答が強化されます。
ワクチンですべての病原体が征服されてしまった現在社会では最後に残った特定の抗原はヘルペスウイルスだけです。
T細胞ががん内部で疲弊し働かなくなるメカニズムはT細胞に疲弊をもたらす原因となっているNr4aという遺伝子なのです。
免疫システムは、ヘルペスウイルスから感染から身を守るだけでなく、ヘルペスウイルスが癌、脳梗塞、アルツハイマー病などほとんどすべてのさまざまな難病に疾患に関わっていることが明らかになってきました。癌治療においては、患者自身の免疫を強化してがんを殺す免疫療法が脚光を浴びていますが、癌に対する免疫療法は癌は自分の細胞ですから免疫は自己の細胞を敵とみなすことが不可能ですから癌に対する免疫療法はすべて価値がありません。しかも癌は遺伝子のヌクレオチドの並びが突然変異で起こったものですから免疫の働きは全く無力なのです。つまり自己の遺伝子の並びに対しては自己であるとか非自己であるとかをはるかに超えた免疫の細胞が認識することは不可能なのです。従って癌の定義はこれはがん細胞を殺す主力となる免疫細胞「T細胞」は、がん細胞との闘いを通じてやがて疲弊し、機能しなくなることがわかっています。
がんの遺伝子レベルの定義とは、細胞の遺伝子に生じた変化が、がんの発生や進行の原因のすべてなのです。具体的には、がん遺伝子（oncogene）やがん抑制遺伝子（tumor suppressor gene）の異常によって生じた増殖関連遺伝子の変異によって生じた「増殖過剰細胞」の蓄積によって生まれた病気なのです。それではがん遺伝子（oncogene）やがん抑制遺伝子（tumor suppressor gene）の異常を生じさせたのは何なのでしょうか？それがヘルペスウイルスなのです。どのようにしてヘルペスは上記の2つの遺伝子を突然変異させることができるのでしょうか？すべての細胞に感染できるヘルペスウイルスが感染して潜伏感染するときに細胞の核のゲノムDNAに自分のDNAを組み込むときに部位特異的遺伝子組み換えを起こしてしまうからなのです。これらのヘルペスによる部位特異的遺伝子組み換えによる遺伝子変化は、どの部位の特定の遺伝子組み換えによって様々な遺伝子の突然変異をもたらすので細胞の増殖、分化、生存、アポトーシス（細胞死）、物質代謝やエネルギー代謝などの遺伝子の発現に関わる蛋白の異常が見られるのです。従って様々な種類の同じ癌細胞であっても癌細胞自体は全く同一の組織の癌細胞あっても癌細胞内は多様性が見られるのです。
同一の組織の同じがんといわれる癌細胞であっても、個々の癌細胞を一つ一つ顕微鏡で見ると違いが見られます。これは、ヘルペスが感染して生み出す癌細胞が均一ではないのは、ヘルペスが突然変異を起こすのは癌遺伝子のみならず1個の細胞に23500個もある遺伝子のどの部位にヘルペスが自分のDNAを組み入れてどの部位の遺伝子を組み替えるかは偶然なので全く同一の癌の塊にある癌細胞はそれぞれが異なる特徴を持つことになるのです。さらにヘルペスが増殖するときに癌細胞の細胞機構を全面的に利用してヘルペスビリオンがどんどん経ていくときに細胞自身も増えるのでヘルペスビリオンと5大栄養素や核酸の材料やエネルギーの取り合いになるに加えてヘルペスが短時間に増殖・分裂する方がはるかに、はるかに速くてかつ多いのでその間に素早く様々な増殖・分裂するための必須の成分をヘルペスに略奪されてしまい癌細胞も正常な癌細胞（？）になれないのです。アッハッハ！！！
全く同一の癌の塊にあるそれぞれの癌細胞が示すヘルペスの部分特異的遺伝子組み換えによって生み出される異なる特徴とは何か？①異型性:癌細胞は、正常細胞と比較して、核の大きさや形、細胞質の量などが変化している「異型性」という特徴を持っています。同一の組織内でも、異型性の程度は細胞ごとに異なり、顕微鏡で観察すると、核が大きかったり小さかったり、形がいびつだったり、細胞質が少なかったり多すぎたりするなど、様々な違いが見られます.②増殖状態:癌細胞は、正常細胞よりも活発に増殖するため、細胞分裂の過程や、分裂中の細胞の形態も細胞ごとに異なります。分裂が活発な細胞は、分裂像がより多く観察され、分裂の形態も不規則になることがあります.③分化度:癌細胞は、正常細胞のように成熟した細胞になる「分化」という過程を経ますが、癌細胞の種類によっては、分化が未熟なものや、分化が不均一なものも存在します。そのため、顕微鏡で観察すると、細胞の形態や構造に違いが見られることがあります.④組織構築:癌細胞を生み出したヘルペスウイルスは、正常な組織構造を破壊して増殖するため、組織の構造も細胞ごとに異なります。例えば、腺癌の場合、腺構造がきちんと形成されている細胞もあれば、腺構造が不完全な細胞、あるいは腺構造が全く見られない細胞も存在します.
これらの違いは、病理医が顕微鏡で組織標本を観察し、癌の悪性度や治療方針を決定する上で重要な情報となりますが彼らはヘルペスが癌の原因であることを知らないので病理医の診断は無意味です。がん診断で最も大切なのはヘルペスがどのくらいに増えているかを診断することです。異型性:癌細胞の特徴の一つで、核や細胞の形が正常細胞と異なる状態を指します.分化度:癌細胞が成熟する程度を表し、分化が進んでいるほど悪性度が低い傾向があります.組織型:癌細胞の組織構造に基づく分類で、病理診断で用いられます.
なぜ癌細胞の分化度というのは癌細胞が成熟する程度を表し、癌細胞の分化が進んでいるほど悪性度が低い傾向があるのでしょうか？分化が進んでいるほど悪性度が低い、というのは、癌細胞の分化について述べています。癌細胞が正常な細胞の形態や機能をどれだけ維持しているか、という分化度を指します。癌細胞の分化が進んでいる（高分化）ほど、癌細胞は正常細胞に近い形態を保ち、悪性度が低い傾向があります。癌細胞の分化が進んでいる（高分化）ほど、癌細胞は正常細胞に近い形態を保ち、悪性度が低い傾向があるのは正常な細胞が未熟であるときに増えたヘルペスが再び未熟な癌細胞の増殖関連遺伝子を更に変異させたために癌細胞としては未熟な分化し切っていない状態なのですがその原因はヘルペスが増えすぎたためです。悪性度の度合いは細胞に感染したヘルペスの数によって決まるので癌細胞が未熟で十分に成熟していない低分化型であればあるほどヘルペス感染多い証拠となるので悪性度が低くなるのです。同じように進行度が速い癌は正常な細胞を癌化させる速度が速くなるという意味ですから癌細胞の増殖関連遺伝子が変異するのはヘルペスの数が多くなればなるほど変異の速さ,つまりがんの進行の速さが高まるのは当然なのです。癌とか癌細胞などの人知の理解を超えた病気は存在しません。医者たちがお金儲けのために捏造した架空の病気に他ならないのです。この世に存在する死に至る病ではありません。正しくは「癌細胞」は「ヘルペス性増殖過剰細胞」であり「癌」は「ヘルペス性増殖過剰細胞の集団」に過ぎないのです。
病理医が使用する顕微鏡の倍率は何倍ですか？主に40倍から400倍程度で、組織や細胞の観察を行います。より詳細な観察が必要な場合は、600倍から1000倍程度の高倍率も使用されます。病理検査では、まず病変全体の分布を把握するために、40倍程度の低倍率で観察します。その後、詳細な観察が必要な部分を、100倍、200倍、400倍と段階的に倍率を上げて観察します。さらに、細胞レベルでの詳細な観察や、細胞内構造の観察が必要な場合は、600倍から1000倍の高倍率が用いられます。
病理医が使用する顕微鏡の倍率については、①低倍率（40倍～100倍）：病変全体の分布や、組織の構造を把握するのに適しています。②中倍率（200倍～400倍）：細胞の形態や、細胞内の構造を観察するのに適しています。③高倍率（600倍～1000倍）：より微細な細胞内構造や、細菌などを観察するのに適しています。
100~150ナノメートルレベルのherpesウイルスを観察するのに必要な倍率は？
100ナノメートルレベルのウイルスを観察するには、少なくとも数万倍以上の倍率が必要です。光学顕微鏡では限界があり、電子顕微鏡が必要になります。ウイルスと顕微鏡の種類について:ウイルスは非常に小さく、一般的な光学顕微鏡では観察できません。例えば、インフルエンザウイルスは約100nmの大きさで、光学顕微鏡ではせいぜい数百倍程度しか拡大できないため、観察は不可能です。ウイルスを観察するのに必要な倍率とは:ウイルスを観察するには、数万倍から数十万倍の倍率が必要になります。具体的には、数万倍の倍率でウイルスの形態を、数十万倍の倍率で内部構造を観察することができます。ウイルス観察に電子顕微鏡の必要性について:ウイルス観察には、電子顕微鏡が不可欠です。電子顕微鏡は、電子線を照射して観察対象を拡大するため、光学顕微鏡よりもはるかに高い倍率で観察することができます。しかし電子顕微鏡では生きたままウイルスを観察することはできません。細胞診とは: ヘルペスが作った癌細胞の有無を調べる検査で、採取した細胞を顕微鏡で観察します. 組織診:癌細胞を含む組織を採取し、顕微鏡で観察する検査で、細胞診よりも詳細な情報が得られます.生検:病変の一部を採取して組織診を行う検査のことです.組織診と細胞診の違いとは組織診と細胞診は、どちらも病理検査の一種ですが、検査対象と方法、そして得られる情報に違いがあります。細胞診は、細胞レベルで異常を調べる検査で、組織診は、細胞が集まってできた組織を観察し、より詳細な情報を得る検査です。
今なお癌細胞の組織構造は不明な点が多いのです。特に転移メカニズムについてはほとんど不明といってもいいのです。がんの転移は、複雑なメカニズムによって起こるため、完全な解明には至っていません。更に間質細胞が癌組織にどのように関与しているかもほとんど不明であることを知っておいてください。
癌の組織型とは何でしょうか？癌細胞の組織構造に基づく分類で、病理診断で用いられます. 癌細胞の組織構造とは癌細胞の組織構造は、正常な細胞とは異なり、ヘルペスが生み出した部位特的遺伝子組み換えによって生まれた増殖過剰細胞が勝手気ままに無秩序な増殖、浸潤、転移といった特徴を持つのは表面的には、細胞の極性や接着構造が失われ、周囲の組織に広がったり、他の臓器に移動して増殖したりする。また、がん細胞は血管網に似た構造を形成したり、周囲の細胞を巻き込んでがん組織を形成したりするのかは誰もその機序を明確にはしていません。
癌細胞の組織構造の特徴とは:①無秩序な増殖:正常細胞は増殖にブレーキがかかるが、癌細胞は免疫が落下するとヘルペスが無制限に増殖するのでヘルペスが作った癌細胞（ヘルペス性増殖過剰細胞）も無制限に増殖し続けます。②浸潤と転移:周囲の組織に広がったり、他の臓器に移動して増殖したりする。③細胞同士の接着構造の異常と細胞外マトリックスの接着構造の異常細胞:正常細胞は強く接着しているが、癌細胞では接着構造が乱れ、癌細胞ははがれやすくなり周囲に広がりやすくなる。④血管網形成:癌細胞は血管網に似た構造を形成し、ヘルペスビリオンと癌細胞は栄養を奪い合って吸収して両者とも増殖を促進するが癌末期にはヘルペスに5大栄養素を略奪され最後は不死化細胞であった癌細胞も最悪の栄養不良となり「がん悪液質」で死ぬ。「がん悪液質」とは末期がんの栄養不良とは、ヘルペスウイルが増えすぎて癌の進行が進めば進むほど、ヘルペスウイルの子供であるビリオンがあらゆる自律神経にも感染して姉妹細胞に感染してしまい食欲不振や消化吸収能力の低下、代謝異常などが複合的に作用し、体重減少や筋肉量減少、倦怠感などが現れる状態を指します。特に「がん悪液質」と呼ばれる状態は、単なる栄養不足とは異なり、がんによる炎症や代謝異常が原因で、摂取カロリーを増やしても改善しないことが特徴です。食欲をコントロールする主なホルモンは、グレリンとレプチンです。グレリンは胃から分泌され、空腹時に食欲を増進させる一方、レプチンは脂肪細胞から分泌され、満腹感を与えて食欲を抑制します。これらのホルモンは、シーソーのように作用し、食事と体重の調整に重要な役割を果たしていますが癌末期になるとヘルペスウイルスは胃や脂肪細胞にも感染してしまいグレリンとレプチンも分泌できなくなってしまいます。特にグレリンは胃から分泌されるホルモンで、空腹時に分泌が増加し脳の視床下部にある食欲中枢を刺激し、食欲を増進させる「空腹ホルモン」とも呼ばれますが.胃から分泌できなくなるのです。更にヘルペスが増加しすぎて栄養を消費しすぎたり、ヘルペスによって部位特異的遺伝子組み換えによって生まれた異常ながん細胞も代謝異常を起こし、ヘルペスと免疫との戦いによる、炎症によってエネルギー代謝も亢進したりすることで、体重減少や筋肉量減少が起こります。がん悪液質とは:体重減少、筋肉量減少、倦怠感、食欲不振などを伴う症候群で、単に栄養を摂取すれば改善するわけではありません。倦怠感とはだるさであり癌の原因であるヘルペスとの長時間の激しい戦いによる肉体的かつ精神的な疲労が蓄積され、睡眠不足、不規則な生活、様々な肉体的なストレスの蓄積、栄養不足、体力の低下、免疫力の低下、最後は癌細胞とヘルペスとの果てしのない戦いの毎日の生活から生じるのが倦怠感であり体のだるさであり肉体と精神の疲労なのです。
T細胞が疲弊するメカニズムは長年の謎でしたが、慶應義塾大学医学部 微生物学・免疫学教室の吉村昭彦教授らは、マウスを使った研究により、T細胞ががん内部で疲弊し働かなくなるメカニズムを世界で初めて解明することに成功したのです。T細胞に疲弊をもたらす原因となっているNr4aという遺伝子を発見し、Nr4aを阻害することで、がん治療がより効果的に行えることを証明しました。つまりT細胞が疲弊する原因は免疫チェックポイント分子であるキラーTのPD-１と癌細胞にあるPD-L１分子とは全く関係がないことを吉村昭彦教授は完璧に遺伝子レベルで証明したのです。つまり免疫チェックポイントという矛盾だらけの概念も間違っているという最高の証拠となるのです。免疫チェックポイント阻害剤デアルオプジーボも癌細胞の増殖を抑える抗がん剤としては何の役にも立たないのです。
Nr4a遺伝子の発現によって産生されるタンパク質はなにか？Nr4aファミリーに属するタンパク質には具体的には、Nr4a1 (Nur77), Nr4a2 (Nurr1), Nr4a3 (Nor1) の3つのタンパク質がNr4a遺伝子ファミリーを構成します。
3つのNr4a遺伝子ファミリーとは何か？:Nr4a遺伝子ファミリーは、核内受容体スーパーファミリーに属する転写因子をコードする遺伝子群です。①Nr4a1 (Nur77): ヘルペスウイルスとの炎症反応、T細胞の免疫応答、キラーT細胞によるヘルペス感染細胞死など、さまざまな細胞プロセスに関与する転写因子です。T細胞の活性化やキラーT細胞によるヘルペス感染細胞のアポトーシスに直接関与しています。②Nr4a2 (Nurr1):神経細胞の発生、分化、機能維持に重要な役割を果たす転写因子です。herpesが感染したがるドーパミン神経系の調節や黒質にヘルペスウイルスの感染によって生じるパーキンソン病の原因なっているのです。③Nr4a3 (Nor1):細胞増殖、分化、代謝、炎症反応など、多様な細胞プロセスに関与する転写因子です。骨の形成やヘルペスとの炎症反応にキラーT細胞が関与していることを示しているのです。
これらのNr4aタンパク質は、それぞれ異なる細胞や組織で発現し、多様な生物学的かつ免疫学的な細胞に感染したヘルペスもろとも感染細胞を殺す仕事にキラーT細胞の機能をヘルプしているのです。例えば、すでに述べたようにNr4a1はT細胞の活性化やキラーT細胞によるヘルペス感染細胞のアポトーシスに直接関与しています。Nr4a2は脳幹の黒質の神経に感染したヘルペスドーパミン神経系の調節やパーキンソン病の発症に関与します。また、Nr4a3は骨の形成や炎症反応に関与することが報告されています。
パーキンソン病とは何でしょうか？
パーキンソン病は、脳の脳幹の神経細胞が徐々に減少または変性することで、神経細胞が産生するドーパミンが作られなく体の動きに様々な症状が現れる神経変性疾患の一つです。①手足の震え（振戦）、②筋肉のこわばり（「筋強剛」は読みは「きんきょうごう」）、③動きが遅くなる（動作緩慢）、④姿勢を保つのが難しくなる（姿勢反射障害）といった4大症状である運動症状が特徴的です。また、便秘や睡眠障害、うつ病などの非運動症状も現れることがあります。
パーキンソン病の原因は黒質の神経細胞にヘルペス感染細胞が細胞の核のゲノムDNAに自分のDNAを組み込んで部位特異的遺伝子組み換えといわれる遺伝子の突然変異を起こしたために細胞の変性が起こりドーパミンという脳内の神経伝達ホルモンを作れなくなったために生じたのです。パーキンソン病の運動症状: ①振戦（安静時振戦、手足や顎の震え）、②筋強剛（筋肉のこわばり）、③動作緩慢（動きが遅くなる、小さくなる）、④姿勢反射障害（転びやすくなる）。パーキンソン病の非運動症状: ①便秘、②睡眠障害、③嗅覚障害、④うつ病、⑤認知機能の低下など。
パーキンソンでなぜ嗅覚障害が起こるのか？パーキンソン病患者に嗅覚障害が起こる主な原因は、α-シヌクレインというタンパク質の異常な異常凝集体が脳内のドーパミン神経細胞に蓄積し、機能不全や細胞死を引き起こすことで、運動症状（震え、動作緩慢など）が現れます。この異常なタンパク質であるα-シヌクレインが、嗅神経から上行する嗅球に起こり、においを感知する神経細胞にダメージを与えることで、嗅覚が低下するのです。また、嗅球だけでなく、梨状葉皮質や感情を支配する扁桃体などの脳領域の中枢神経経路の機能不全が、においの識別や感情との関連付けに影響を与えます。α-シヌクレインとは（Alpha-synuclein）は、主に神経細胞のシナプス前終末に存在するタンパク質で、パーキンソン病やレビー小体型認知症などの神経変性疾患で異常凝集体を形成します。
パーキンソン病と味覚障害との関連:嗅覚障害は、味覚障害と関連している場合があります。パーキンソン病では、味覚の識別や味覚の強度の認識にも影響が出る場合があります。
パーキンソン病と嚥下障害との関連:嗅覚や味覚の障害は、食事の楽しみを減らし、食欲不振につながる可能性があります。また、嚥下障害を悪化させる可能性もあります。
Nr4a遺伝子とは、キラーT細胞の機能に影響を与える遺伝子ファミリーの一つで、特にT細胞の疲弊（キラーT細胞の免疫機能の低下）に関与しています。Nr4a遺伝子を欠損させると、T細胞の抗腫瘍効果が向上する可能性があり、CAR-T細胞療法の改善に繋がる可能性があり、 キラーT細胞の癌細胞に対する殺戮効果が向上する可能性があるといわれていますが実は癌細胞を生み出すヘルペスウイルスが満載されているヘルペス性癌細胞とヘルペスもろとも殺す効果が向上するのは当然のことなのです。
Nr4a遺伝子ファミリーとは:Nr4a遺伝子は、Nr4a1、Nr4a2、Nr4a3の3つの遺伝子から構成されるファミリーです。
CD40LとCD40とは何か？クラススウィッチと体細胞突然変異の両方ともB細胞上の共刺激分子であるCD４０Lの相互作用が記憶細胞を生み出すのには重要です。実際記憶B細胞はT細胞の助けがなければ産生されません。
ヘルパーT細胞の表面にCD40L 蛋白の発現が上昇します。そしてこのT細胞の表面医CD40L蛋白が樹枝状細胞のCD40蛋白にはまり込むといくつかの顕著な出来事が生まれます。成熟した樹枝状細胞はリンパ節に入り込むときにはMHCと共刺激分子であるB7を発現していますがAPCのCD40蛋白がヘルパーT細胞の40 蛋白と結合するとMHCと共刺激分子であるB7蛋白の発現が増加します。しかもAPCのCD40蛋白が樹枝状細胞の寿命を増やすのです。この長い寿命は多くのこのヘルパーT細胞の活性化する手助となるのです。つまり成熟した樹枝状細胞も未熟なT細胞もどちらもお互いに刺激し合うことになるのです。
お互いの活性化が完全になった後、ヘルパーT細胞と成熟した樹枝状細胞は分かれます。成熟した樹枝状細胞は他のT細胞を活性化することを続けます。すでに活性化しきったヘルパーT細胞は増殖分裂してどんどん数を増やし続けます。例えばヘルペス感染の間に、1個の活性化されたT細胞は1週間の増殖の間に1万個の娘細胞を増やします。この増殖は増殖因子であるIL-２によって駆動されます。ナイーブT細胞いくらかのIL-２を産生できますが表面にはIL-２のReceptorは持ってはいません。だから自分が作ったIL-２というサイトカインには反応できません。これとは対照的に活性化されたTh細胞は大量のIL-2を産生して、しかもこのIL-2に対するレセプターも持っているので新しく活性されたヘルパーT細胞は自分自身の増殖を刺激できます。このようにT細胞の活性化と成長因子のreceptorとが共に協調して増加することがT細胞のクローン選択の本質なのです。言い換えるとTCRが艇を認識するので活性化するように選ばれT細胞その成長因子を増やして増殖した結果同じT細胞のクローン（そっくりなもの）を形成することになるのです。
クローンT細胞があるようにクローンB細胞も存在します。B細胞は、体内に侵入した異物（抗原）に特異的に反応する免疫細胞で、特定の抗原に結合する受容体（B細胞受容体）を持っています。抗原と出会うと、その抗原に特異的なB細胞が活性化され、活発に増殖して同じ抗原に反応するB細胞のクローンを形成します。これらのクローンB細胞は、抗体を大量に産生し、体内の異物を排除する役割を担います。
B細胞のクローン形成と役割:1. 抗原認識:骨髄で生まれたB細胞は、様々なB細胞受容体を持つように分化し、それぞれ異なる抗原に反応する準備をします。2. B細胞の活性化:抗原が体内に侵入すると、その抗原に特異的なB細胞が活性化されます。3. 増殖:活性化されたB細胞は、活発に分裂・増殖し、同じ抗原に反応するB細胞のクローンを形成します。4. 分化:クローンB細胞の一部は、形質細胞に分化し、大量の抗体を産生します。また、一部はメモリーB細胞となり、再び同じ抗原が侵入した際に迅速に対応できるようにします。
クローンB細胞の重要性:１．免疫記憶:メモリーB細胞は、一度感染した病原体に対する免疫記憶を担い、再感染時に迅速かつ強力な免疫反応を可能にします。２．抗体産生:形質細胞は、抗体を大量に産生し、体内の病原体や異物を排除します。３．免疫応答の効率化:クローンB細胞の形成により、特定の抗原に対する免疫応答が効率的に行われます。
