TNF-α（TNF）とは何か？ヘルペスウイルスと癌とTNFと神経変性疾患とミクログリアとの関わりは何か？
神経変性疾患におけるTNF-αとミクログリア
ミクログリアにおける腫瘍壊死因子-α（TNF-α）の機能と、難病とされている神経変性進行への関りについて。
①中枢神経系（CNS）におけるTNF-αの役割とは？
②TNF-αは、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症などの神経変性疾患とどのように関連しているのでしょうか？
③TNF-αを調節することが TNF-αを調節することで神経変性疾患の進行を遅らせたり、予防したりできる可能性があるというのは大間違いです。
中枢神経系（CNS）におけるTNF-αの役割とは何でしょうか？
腫瘍壊死因子-α（TNF-α）はherpesによって生ずる癌細胞を炎症によって殺すためのこの世のサイトカインの中でもっとも重要な炎症性サイトカインで、昔から癌細胞を殺せるので腫瘍壊死因子と名付けられたのです。
中枢神経系（CNS）においては、TNF-αには二つの機能があり、ヘルペスが感染した神経の恒常性維持のために、TNF-αは記憶に関わる神経可塑性、ミエリン形成、組織修復をサポートします。神経可塑性とは脳や神経系が刺激や経験に応じて柔軟に変化し、新しい機能を獲得する能力です。脳梗塞や脳出血などで損傷した中枢神経系が新しいルートを作って機能を回復します。脳内の神経回路が書き換えられ、新しいシナプスの伝達回路が形成されます。記憶や学習の基盤となっており、脳機能のすべてに関わっています。ミエリン形成とはミエリン（髄鞘）は、神経細胞の軸索を覆うシート状の膜で、脳のグリア細胞の一種であるオリゴデンドロサイトやシュワン細胞によって形成されます。ミエリンは神経信号の伝導を速め、軸索を保護する役割を担っています。脳神経に感染したherpesが多すぎると、炎症が強すぎて興奮毒性、慢性炎症、血液脳関門（BBB）の破壊などの有害な影響を引き起こされるのです。
TNF-αは可溶性と膜貫通型の両方の形態で存在し、主に2つの受容体を介して作用します。TNF受容体タイプ1（TNFR1）およびTNF受容体タイプ2（TNFR2）です。その発現は、特に活性化B細胞核因子（NF-κB）などのさまざまな転写因子によって厳密に制御されています。活性化B細胞核因子（NF-κB）についてはここを読んでください。NF-κBが活性化されると、TNF-αの産生を促進するだけでなく、herpesを退治するためのIL-6やIL-1βなどの他の炎症促進性サイトカインの発現も引き起こします。 TNF-αとNF-κBの相互作用は正のフィードバックループを生み出し、免疫の働きが強くなるので炎症反応を増幅し、免疫反応を持続させヘルペスが神経細胞のゲノムDNAに隠れるまで続くのです。
ヘルペスとの戦いによる神経炎症時には、中枢神経系の常在免疫細胞であるミクログリアがTNF-αの主な供給源となりますが、アストロサイトの放出も寄与します。神経変性疾患では、ミクログリアの反応性、ミクログリアの老化や老化関連分泌表現型（SASP）などの他の状態が、TNF-αや他の炎症促進性サイトカインの産生増加につながり、ヘルペス性の慢性炎症環境が持続します。ミクログリアとは脳や脊髄に存在するグリア細胞の一種で、中枢神経系の免疫機能を担っているのです。脳内の免疫担当細胞とも呼ばれ、ヘルペスによる脳変性疾患や脳損傷時に活性化して神経障害を感知します。
グリア細胞とは中枢神経系を構成するニューロン（神経細胞）以外の細胞のことである。グリア細胞の役割は①神経細胞の栄養補給②有害な細菌やヘルペスウイルスから脳神経細胞を守る③血液脳関門を形成して有害物質やherpesの侵入を防ぐ④神経伝達物質の処理
グリア細胞の種類はニューロン（神経細胞）以外の細胞で、44種類あり神経膠細胞とも呼ばれる。哺乳類では、神経細胞の数倍から数十倍の数のグリア細胞が存在している。①アストロサイトで星状の形態をしており、血管系とニューロンを結びつける②オリゴデンドロサイトで希突起膠細胞と呼ばれ軸索に突起を伸ばして巻きつくことで髄鞘（ミエリン）を形成する③ミクログリアで脳における免疫機構を担っており、ヘルペスによって損傷された神経細胞の修復や不要物質の除去などの役割を果たす④上衣細胞で脳室系の壁を構成し、脳脊髄液の循環を維持しています。中枢神経系を構成する哺乳類では、神経細胞の数倍から数十倍の数のグリア細胞が存在している。
炎症性サイトカインであるインターフェロンガンマ（IFN-γ）などは、さらにのうの免疫担当細胞であるミクログリアを刺激してTNF-αを放出させ、炎症を高めてherpesを殺し更に新亜系細胞内に押し込もうとします。ヘルペスが多すぎると戦いが激しくなり症状が一時的に悪化するように見えるのはherpes根絶のためには絶対必要なのです。このherpesとの戦いの進行中の炎症反応は、アルツハイマー病（AD）、パーキンソン病（PD）、筋萎縮性側索硬化症（ALS）などの神経変性疾患の進行を加速させるのではなく神経変性疾患の原因であるherpes根絶のためにかつ進行を阻止するためには絶対に必要な過程なのです。この戦いの最中に抗herpes剤と漢方煎剤を大量に投与すれば細胞内のヘルペスが増えることもなく細胞外に出たherpesは新たなる神経細胞に感染することもないのです。アルツハイマー病（AD）、パーキンソン病（PD）、筋萎縮性側索硬化症（ALS）は確実に良くなるのです。勿論、神経変性疾患の予防投与として抗herpes剤と漢方煎剤を大量に投与は神経変性疾患の原因となるherpesを増えないようにしてくれるので国民皆保険でつかえるようにすべきです。TNF-αを標的とした免疫抑制治療戦略は、すべて間違っているのです。何故ならばこのようなherpesを殺してくれるTNF-αこそが世界中から神経変性疾患を根絶してくれるのに真逆の治療となるからです。しかもTNF-αを標的とした免疫抑制治療戦略は中枢神経系の自己免疫疾患の治療に有望であると言われていますがそもそも自己免疫疾患は絶対に存在しない病気なのに医薬病界は嘘で塗り固められた人殺しの業界に堕落してしまいました。何のために「お金を稼ぐためにです。」残念です。自己免疫疾患は絶対に存在しない病気についてはここを読んでください。しかし、抗TNF-α療法は炎症を軽減することができますが、その効果は複雑であり、多発性硬化症（MS）のような病状を悪化させるなど、時には予期せぬ結果を招くこともあります。これらの副作用は、免疫を抑えて症状を軽減している間に神経変性疾患の原因となるherpesが無限大に増えてしまっているからなのです。さらに、神経変性疾患や自己免疫疾患の研究は病気を治すためにはすべて無駄なのです。病気を治す最高の医者は「36億年かかって進化した免疫の遺伝子であり」更にあらゆる病気を治す最高の武器は免疫の遺伝子が発現したサイトカインを代表とするあらゆる免役に関わる蛋白質なのです。つまらない病気つくりの研究は止めましょうよ！！！病気の原因はherpes以外の病原体はワクチンによってすべて制圧されました。病気つくりの人殺しを専門とする医薬業界は崩壊すべきなのです。癌の原因もヘルペスなのですよ！！！！免疫を抑える薬を作ってがんで人殺しをやり続けているのは医薬業界なのです。
左図に可溶性TNF-αがTNFR1に結合すると、NF-κBを活性化し、さらにNF-κBもお返しにTNF-α増やす正のフィードバックループできるシグナル伝達示しています。
可溶性TNF-αがTNFR1に結合すると、NF-κBを活性化するシグナル伝達カスケードが開始されます。核内でNF-κBは、IL-6、IL-1β、TNF-α自身を含む炎症性サイトカインの転写を促進します。NF-κBについてはここを読んでください。このNF-κBサイトカインのアップレギュレーション（上昇）は、正のフィードバックループを通じて免疫反応を増幅するのでサイトカインのNF-κBもTNF-αに劣らず癌をも殺せるあらゆる種類の最高の免疫を上げる転写因子の一つです。
NF-κBはどんな細胞が持っているのでしょうか？又その働きは何でしょうか？NF-κB（Nuclear factor kappa B）は、幅広い細胞に存在する転写因子です。エヌ・エフ・カッパー・ビー（NF-κB）と読み、 NFはNuclear Factorの略で核内で働くタンパク質という意味です。免疫担当細胞、樹状細胞、がん細胞などに存在します。NF-κBの役割はNF-κBは普段は細胞質に存在していますが、herpesなどの病原体の感染などで樹状細胞などが活性化されると核内に移動し、炎症性サイトカインなどの炎症反応に必要なさまざまな遺伝子を活性化させ炎症反応を誘導しherpesに炎症で対処しようとします。がん細胞などに存在しているのは不思議に思われるかもしれませんが本来癌細胞は存在しないので癌細胞に存在しているのではなく「増殖過剰細胞」を生み出したherpesを退治するために「増殖過剰細胞」にいるherpesと炎症を起こそうとNF-κBを活性化する準備をし始めているのです。NF-κBの活性化は免疫担当細胞、樹状細胞の受容体がTNF-α、IL-1β、リポポリサッカライド（LPS）などのリガンドと結合して刺激されると、NF-κBが活性化されます。NF-κBが活性化されるプロセスは初めは細胞質でNF-κBは、抑制性タンパク質のIκBファミリーメンバーに結合しているが、IκBが分解されるとNF-κBは遊離して核に移行する。「リガンド」とは細胞の受容体に結合して生物学的反応を誘発するシグナルのことをいいます。
【NF-κBの働き】
炎症反応の急性期を調節する
核内で免疫グロブリンの軽鎖であるκエンハンサーに結合する
腫瘍形成や進行に関与する
免疫応答や細胞の生存など、さまざまな生命現象に関与する
【NF-κBの関連疾患】
リウマチやアレルギー疾患、がんなどの炎症性疾患でその活性が亢進している
がん細胞においては、細胞増殖、細胞接着、上皮間葉転換、細胞浸潤、転移、血管新生などの細胞プロセスを制御している
TNF-αがNF-κB活性を高め、それがさらにTNF-αの産生を促進します。TNF-αレベルの上昇は、組織損傷、興奮毒性、その他の有害な影響を引き起こす可能性があります。神経変性疾患など、制御不能な場合、このループは慢性的な炎症を維持します。
TNF-αは、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症などの神経変性疾患とどのように関連しているのでしょうか？
アルツハイマー病（AD）
ADは、進行性の認知機能低下、記憶障害、アミロイドベータ（Aβ）プラークおよびタウ神経原線維変化の蓄積を特徴とする神経変性疾患です。 炎症性サイトカインがADの病態生理において重要な役割を果たしていることを示す証拠が増えています。TNF-α、IL-1β、IL-6のレベル上昇が、アルツハイマー病患者の血液および脳脊髄液（CSF）で検出されています。しかし、病気の段階の違いが原因で、相反する結果を報告している研究もあります。こうした相違はあるものの、TNF-αのようなサイトカインは、アルツハイマー病の進行に伴い増加する傾向にあります。ただし、そのレベルは信頼性の高いバイオマーカーとして機能するには低すぎる場合が多いです。サイトカインのレベルと疾患の進行の正確な関係は、現在も研究が進められている分野です。一部の研究では、サイトカインのレベル上昇はアルツハイマー病発症リスクの増加を示唆する可能性があり、サイトカインとそれぞれの受容体の比率は、個々のサイトカインのレベルよりも正確な診断マーカーとなる可能性があることが示唆されています。
ミクログリアの機能不全もまた、アルツハイマー病の病態における重要な要因です。βアミロイド蓄積のモデルでは、老化したミクログリアは貪食活性の低下と、TNF-αやIL-1βなどの炎症性サイトカインの発現増加を示します。この機能不全が引き金となってフィードバックループが形成され、アミロイドβプラークの蓄積がミクログリアを活性化し、TNF-αの放出を引き起こします。このサイトカインの放出は神経炎症を増幅し、神経細胞の損傷を加速させます。持続的なサイトカインの放出はさらなる神経変性を促し、それがまた炎症反応を悪化させ、アミロイドβの蓄積を増加させます。ミクログリアがアミロイドβプラークを効果的に除去できないため、有毒な凝集体が蓄積されます。このプラークの蓄積、ミクログリアの反応性、TNF-αの放出、神経細胞の損傷というサイクルが神経変性プロセスを永続させ、アルツハイマー病の進行を加速させます
アルツハイマー病におけるTNF-α阻害の治療効果を調査する臨床試験では、結果はまちまちです。小規模な非盲検試験では、TNF-α阻害剤エタネルセプトを脊髄周辺経路で投与したところ、認知と行動の改善が見られ、有望な結果が示されました。しかし、同じ治療を末梢で投与したところ、これらの領域では有意な変化は観察されませんでした。しかし、可溶性TNF-αを選択的に標的とするTNF-α阻害剤であるXPro1595の第1b相試験では、アルツハイマー病において有望な結果が示されています。この新しいアプローチは、可溶性のTNF-αに焦点を当てており、アルツハイマー病に関連する炎症反応を調節する、より的を絞った効果的な方法を提供できる可能性があります。
アルツハイマー病（AD）における正のフィードバックループの提案。ここでは、Aβプラークとタウタンパク質の凝集がミクログリアを活性化し、TNF-αなどの炎症促進性サイトカインが放出されます。この放出により神経炎症と神経変性が増幅され、ミクログリアの除去機能が損なわれることで有毒なタンパク質の蓄積が増加し、さらにサイクルが悪化してADの進行が加速します。
パーキンソン病（PD）
PDは、黒質緻密部（SNpc）のドパミン作動性ニューロンの減少を特徴とする進行性の神経変性疾患であり、振戦、筋固縮、動作緩慢などの運動症状を引き起こします。 これらの特徴的な運動症状に加え、PDは認知機能低下、睡眠障害、うつ病などの非運動症状も引き起こします。
慢性神経炎症は、パーキンソン病の病態生理における重要な因子であることが確認されています。パーキンソン病患者の死後脳におけるSNの分析では、ミクログリアの反応性とTNF-αなどの炎症促進性サイトカインのレベル上昇が明らかになっています。これらのサイトカインは、パーキンソン病患者の血清にも認められます。TNFR1はヒトのSNpcのドーパミン作動性神経細胞に発現しており、TNF-αが病気の進行に関与していることをさらに示唆しています。さらに、パーキンソン病の動物モデルでは、血清および脳脊髄液の両方でTNF-αの発現が増加しています。
炎症性サイトカインをコードする遺伝子を制御する転写因子NF-κBの活性化もまた、パーキンソン病患者で上昇しており、炎症経路がこの疾患とさらに結びついています。研究により、慢性的に反応しているミクログリアは、TNF-αなどの炎症促進性サイトカインを大量に放出することが明らかになっています。このサイトカインは、ドーパミン作動性ニューロンを損傷するだけでなく、PDにおけるミクログリアのさらなる反応性、神経炎症、神経変性を引き起こすフィードバックループを永続化させることも示されています。
動物モデルを用いた研究により、TNF-αを遮断することでパーキンソン病における神経変性を大幅に軽減できることが実証されています。例えば、TNF-α合成阻害剤であるサリドマイドによる治療はMPTP誘発性のドーパミン減少を防ぎ、TNF-α欠損マウスでは線条体のドーパミン減少と死亡率が大幅に減少することが示されています。さらに、TNF-α阻害剤であるXENP345の使用は、マウスのパーキンソン病モデルにおいてドーパミン作動性神経細胞の死を減少させることが示されています。これらの知見は、TNF-αを標的とすることが、パーキンソン病における炎症プロセスを調節し、病気の進行を遅らせるための有望な治療アプローチとなり得ることを示唆しています。
筋萎縮性側索硬化症（ALS）
ALSは主に運動ニューロンを標的とする進行性の神経変性疾患であり、筋力低下、発声や嚥下の困難、最終的には痙性や麻痺を引き起こします。これらの主な症状に加え、神経炎症は疾患の進行に重要な役割を果たしています。ALS患者の血漿および血清、ならびにALSの動物モデルにおいて、TNF-αのレベル上昇が検出されています。さらに、NF-κBのアップレギュレーションは、ALS患者と、ALS研究で一般的に使用されるモデルであるスーパーオキシドジスムターゼ1（SOD1）トランスジェニックマウスモデルの両方の脊髄ミクログリアで観察されています。これらの知見は、ALSの病態生理におけるTNF-αの関与を裏付けるものです。
ALSにおけるTNF-αの役割をより深く理解するために、特にSOD1トランスジェニックマウスモデルにおいて遺伝子ノックアウト研究が行われてきました。これらの研究では、TNF-αの遺伝子を削除しても、寿命や運動ニューロン変性への著しい影響は見られませんでした。これらの結果は、TNF-αがALSで観察される炎症プロセスに寄与している可能性はあるものの、特にSOD1変異の文脈においては、運動ニューロン変性の直接的な原因ではないかもしれないことを示唆しています。
一方、サリドマイドやレナリドミドのようなTNF-α阻害剤を用いた研究では、有望な結果が示されています。SOD1トランスジェニックマウスにおいて、これらの阻害剤は運動機能を改善し、運動ニューロン細胞死を減少させました。これらの結果は、TNF-αを標的とすることがALSの有効な治療アプローチとなり得ることを示唆しています。しかし、ALS患者を対象にサリドマイドの使用を調査した第2相臨床試験では、これらの有望な結果は再現されませんでした。サリドマイドの日常的な投与は有益な効果を示さず、いくつかの有害な副作用が認められました。
これらの相反する結果は、治療のタイミングによるものかもしれません。TNF-α阻害の効果は、ALSの進行段階によって異なる可能性があるため、ALSにおけるTNF-αの複雑な役割をより深く理解し、治療戦略を改善するためのさらなる研究の必要性が浮き彫りになっています。TNF-α阻害は依然として治療の可能性を秘めた手段ではありますが、ALSにおけるこの炎症経路を標的とする最も効果的な方法を決定するには、さらなる研究が不可欠です。
結論として、TNF-αは、アルツハイマー病、パーキンソン病、ALSなどの疾患にわたる神経炎症および神経変性において中心的な役割を果たしています。その根本的なメカニズムには違いがあるものの、TNF-αが引き起こす炎症プロセスは、疾患の進行における共通因子であるようです。TNF-αを標的とした治療は前臨床モデルでは有望な結果を示していますが、臨床結果は一貫しておらず、TNF-αの役割をより深く理解する必要性を浮き彫りにしています。今後の研究では、TNF-αのシグナル伝達を調節する標的治療の改良に焦点を当てるべきであり、それにより、これらの神経変性疾患の進行を遅らせたり、食い止めたりする治療法が提供される可能性もあります。
TNF-αを調節することが神経変性疾患の進行を遅らせたり、予防したりする可能性があるという根拠は何でしょうか？
神経炎症の進行において重要な役割を果たすTNF-αは、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症など、多くの神経変性疾患の進行の中心的な役割を担っています。TNF-αが中枢神経系で慢性的に増加すると、神経細胞の損傷と有毒タンパク質の蓄積が起こり、これが疾患の進行に寄与します。そのため、TNF-αを調節することは、これらの疾患の進行を遅らせる、あるいは停止させるための有望な戦略として浮上しています。
自己免疫疾患や炎症性疾患の治療に有効な抗TNF-α療法は、神経変性疾患への応用も期待されています。エタネルセプト（エンブレル®）やインフリキシマブ（レミケード®）などの薬剤は、関節リウマチやその他の末梢性炎症性疾患の治療に広く使用されていますが、血液脳関門の透過性が低いため、中枢神経系疾患に対する効果は限定的です。アダリムマブ（ヒュミラ®）、ゴリムマブ（シムポニー®）、セルトリズマブ ペゴル（シムジア®）などの他のTNF-α阻害剤も、中枢神経系へのアクセスという点で同様の課題に直面しています。
このCNS疾患におけるTNF-α阻害の課題は、感染症や脱髄疾患に対する感受性が高まるなど、深刻な副作用のリスクによってさらに複雑化しています。例えば、MSでは、レナリドミドのような治療法は病気の経過を悪化させています。 神経保護と炎症におけるTNF-αの二重の役割は、より選択的な標的設定の必要性を強調しています。 TNFR1とTNFR2の研究により、TNFR2を温存しながらTNFR1を選択的に標的とすることが、MSの治療に、より安全で効果的なアプローチをもたらす可能性があることが強調されています。
これらの限界に対応して、CNS用途にTNFR1を特異的に標的とする選択的TNF-α阻害剤、例えばアトロサブやアトロシムマブなどの開発は、実験的自己免疫性脳脊髄炎（EAE）などの神経炎症の非臨床モデルにおいて有望な結果を示しています。同様に、可溶性TNF-αに選択的なTNF-α阻害剤であるXPro1595の第1b相試験では、アルツハイマー病において有望な結果が示されています。これらの治療法は、神経変性疾患の安全性と有効性を改善し、より標的を絞ったアプローチを提供することを目的としています。
前臨床試験の結果は有望ですが、ヒトにおける選択的TNF-α阻害剤の安全性と有効性を確立するには、さらなる臨床試験が必要です。これらの研究は、これらの治療法が神経変性疾患患者に恩恵をもたらすことができるかどうかを判断する上で極めて重要となります。研究が継続されるにつれ、中枢神経系に特化したTNF-α療法の開発は、神経変性を遅らせたり予防したり、患者の予後を改善したり、神経炎症治療の分野を発展させたりするための重要なアプローチとなる可能性があります。
